מחקר בראשות חוקרי מרכז הסרטן המקיף של UCLA Health Jonsson חושף כיצד מלנומה, הצורה הקטלנית ביותר של סרטן העור, מתפתחת להתנגדות לאימונותרפיה ומזהה אסטרטגיה פוטנציאלית למנוע או להפוך את ההתנגדות הזו.
הצוות מצא כי גידולי מלנומה חוזרים רוכשים לעתים קרובות גרסאות של מספר העתקות DNA גנומי, אשר מוחקות או מגבירות קטעים של DNA. וריאנטים אלה משפיעים לעתים קרובות על גנים השולטים ביכולתם של תאי הסרטן להרוס את עצמם בתגובה לנזק שנגרם מהתקף חיסוני. ההשפעה המצטברת של שינויים במספר העתקות, שלעתים קרובות מערבים גנים מרובים למוות תאים, מאפשרת לתאים סרטניים לשרוד התקפות חיסוניות, מה שמוביל לגידולים חוזרים או צמיחה מחודשת חודשים או שנים לאחר הצטמקות הגידול הראשונית שנגרמה מהטיפול.
הממצאים, שפורסמו בכתב העת Immunity, מצביעים על כך שהפיכת תאי הגידול נוטים יותר להרס עצמי בעקבות התקפות חיסוניות עשויות לעזור לשמור או לשחזר את היעילות של מעכבי נקודת ביקורת חיסונית, צורה בשימוש נרחב של אימונותרפיה בסרטן.
מחקרים על האופן שבו גנום סרטן מתפתח לרכישת עמידות לטיפולים מתמקדים לעתים קרובות במוטציות בקנה מידה קטן או נקודתי. מחקר זה מדגיש כיצד מוטציות בקנה מידה גדול, כולל שינויים במספר העתקות הגנים, יכולות להיות דרך יעילה להתפתחות סרטן."
ד"ר רוג'ר לו, פרופסור לרפואה, דרמטולוגיה ופרמקולוגיה מולקולרית ורפואית בבית הספר לרפואה של דיוויד גפן ב-UCLA ומחבר בכיר של המחקר
עמידות בפני אימונותרפיה, במיוחד מעכבי נקודת ביקורת חיסונית, נותרה אחד האתגרים הגדולים ביותר בטיפול בסרטן. בעוד חולים רבים עם מלנומה מגיבים בהתחלה היטב למעכבי מחסום, 40-60% חווים בסופו של דבר הישנות כאשר הסרטן מסתגל והופך לעמיד.
כדי להבין כיצד גידולים נעשים עמידים עם הזמן, החוקרים ניתחו דגימות גידולים ממטופלים לפני ואחרי שחוו הישנות בעקבות טיפול במעכבי נקודת ביקורת חיסונית. הם גם ניתחו גידולים מניתוחים שלאחריהם טיפול נקודתי אדג'ובנטי ובהמשך מביופסיות בחזרות. הם שילבו ניתוח של נתונים שמקורם בגידולים מחולים עם ניתוחים של מחקרי סקר שפורסמו שמטרתם להגדיר את כל הגנים העמידות לאימונותרפיה בסרטן, כמו גם ניתוחים של מודלים של תרבות תאים ועכברים שצוות UCLA פיתח.
לאחר מכן, הצוות בדק האם גידולים בעלי רגישות פרמקולוגית למוות תאי מתוכנת או לאפופטוזיס ירגישו מחדש את הגידולים לטיפול אימונותרפי. הן במודלים של קו תאים והן בעכבר, הורדת הסף האפופטוטי של תאי הגידול החזירה את יכולתם של תאי ה-T החיסונית הרוצחת לגרום לאפופטוזיס של תאים סרטניים. במודל עכבר של מלנומה, צוות UCLA הצליח למנוע הישנות גידולים אם נוספה תרופה פרו-אפופטוטית לטיפול בשאריות של גידולים שהגיבו לאימונותרפיה.
"ממצאים אלה מצביעים על אסטרטגיה טיפולית מונעת מבטיחה", אמר ד"ר לו, חבר במרכז ה-UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer. "אם נוכל להתערב מוקדם כדי למקד תאים סרטניים עמידים מתחילים בגידולים שיוריים, אולי נוכל להאריך את העמידות האפקטיבית של אימונותרפיה בחולים עם מלנומה."
המחקר גם חושף את החשיבות של מעקב אחר התפתחות הגידול ברמת תא בודד. באמצעות ריצוף של גנום שלם של תא בודד, הצוות גילה שחלק מהשינויים הגנטיים הקשורים להתנגדות היו קיימים כבר בתת-קבוצות קטנות של תאי גידול לפני תחילת הטיפול. בנוסף, גידולים חוזרים מכילים תת-שיבוטים הטרוגניים עם תמורות ברורות של וריאציות קריטיות של מספר העתקות DNA. וריאציות מספר העתק הגנומיות תורמות לעמידות עוד לפני תחילת הטיפול ומזינות את הברירה הטבעית לאבולוציה של העמידות לאחר תחילת הטיפול. עבור חלק מהמטופלים, גישת המתנה או ניטור במהלך הפוגה עשויה להיות לא אופטימלית.
מחקר עתידי יתמקד בהרחבת הניתוחים שלנו לכלול יותר חולים, מודלים ניסיוניים וטכניקות גנומיות נוספות. פיתוח ניסוי קליני שנועד להוריד את שיעור ההתקפים הוא מטרה נוספת.
המחברים הראשונים של המחקר הם מינגמינג וו, חוקר פוסט-דוקטורט ב-UCLA, Shiyue (סברינה) יאנג, מועמד לדוקטורט ב-UCLA, Zhentao Yang, מדען פרויקט בחטיבה לרפואת עור ב-UCLA Health, וג'יאן פאן, חוקר פוסט-דוקטורט ב-UCLA Health. מחברים אחרים של UCLA הם שירלי ה. לומלי, פראשנטי דהרניפרגאדה, גאטין מוריסו, רוברט דמואיזו ושישה ליו. מחברים אחרים כללו משתפי פעולה ממרכז הסרטן ונדרבילט-אינגרם ומהמרכז הרפואי של קליפורניה פסיפיק.
המחקר מומן בחלקו על ידי מענקים מהמכונים הלאומיים לבריאות, הקרן V לחקר הסרטן, הברית לחקר המלנומה והקרן לחקר המלנומה.
