דומיניקה פילאט, PhD, ו-Ana Griciuc, PhD, מהמחלקה לנוירולוגיה בבית החולים הכללי של מסצ'וסטס הם המחברים המובילים והבכירים של מאמר שפורסם ב- עֲצָבוֹן"הרווח של התפקוד TREM2מוטציה -T96K מגבירה את הסיכון למחלת אלצהיימר על ידי פגיעה בתפקוד המיקרוגליאלי."
ש: איך היית מסכם את המחקר שלך לקהל הדיוטות?
הצוות שלנו רצה להבין כיצד תאי מערכת החיסון של המוח, הנקראים מיקרוגליה, תורמים לפתולוגיה של מחלת האלצהיימר (AD). ידוע ששינויים עדינים, או מוטציות, בגנים המתבטאים במיקרוגליה קשורים לסיכון מוגבר להתפתחות AD מאוחר.
המחקר שלנו התמקד במוטציה אחת כזו בגן המיקרוגליאלי TREM2, מתג חיוני שמפעיל את המיקרוגליה כדי לנקות פלאק עמילואיד רעיל (משקעי חלבון לא תקינים) המצטברים בין תאי עצב במוח. מוטציה זו, הנקראת T96K, היא מוטציה של "רווח של תפקוד" ב TREM2כלומר עולה TREM2 הפעלה ומאפשרת לגן להישאר סופר פעיל.
באמצעות המחקר שלנו, חקרנו כיצד מוטציה זו משפיעה על תפקוד המיקרוגליה כדי להגביר את הסיכון ל-AD. יצרנו מודל עכבר מוטנטי הנושא את המוטציה, אשר גדל עם מודל עכבר של AD כדי שיהיו שינויים מוחיים בקנה אחד עם AD. מצאנו שבנקבות עכברי AD באופן בלעדי, המוטציה הפחיתה מאוד את יכולת המיקרוגליה להגיב לפלאקים עמילואידים רעילים, מה שהופך את התאים הללו לפחות מגנים מפני הזדקנות המוח.
ש: איזו שאלה חקרתם?
שאלנו אם מוטציית T96K ב- TREM2 הגן עוזר או פוגע בפתוגנזה של מחלת אלצהיימר. זה הוביל אותנו לחקור כיצד מוטציה זו משפיעה על תפקוד המיקרוגליה במודלים של עכברים של AD.
ש: באילו שיטות או גישה השתמשת?
כדי לנתח את תפקידה של מוטציה זו במחלת אלצהיימר, שילבנו מחקרים על גנים אנושיים, רומן TREM2-מודל עכבר T96K, ובדיקות מעבדה על תאי מיקרוגליה. כדי לבחון את רקמת המוח, השתמשנו בטכניקת הדמיה אופטית הנקראת מיקרוסקופיה קונפוקלית וכלי מעקב חלבונים, כולל ELISA. לבסוף, השתמשנו בריצוף RNA חד-תא של מיקרוגליה שבודדו ממוח העכבר ובניתוח ביואינפורמטי כדי למפות בדיוק כיצד מוטציית T96K משנה את פעילות המיקרוגליה לאורך זמן.
ש: מה מצאת?
המחקר שלנו הוא הראשון שהראה שמוטציה של רווח בתפקוד ב TREM2 (לא רק מוטציה של אובדן תפקוד) קשורה לסיכון למחלת אלצהיימר, וכי היא פוגעת בספיגת עמילואיד בטא רעיל (Aβ). בנוסף, ה מוטציה ספציפית של T96K שהתמקדנו בה הקטינה את השטח הכולל שכוסה על ידי "צוותי הניקוי" של המיקרוגליה ודיכאה את התגובה שלהם למלחמה במחלה, במיוחד בעכברי AD.
ש: מה ההשלכות?
המחקר שלנו על TREM2 מוטציות של רווח בתפקוד משנה את ההבנה שלנו לגבי TREM2 תפקוד – לא רק מנקודת מבט גנטית, אלא גם מנקודת מבט טיפולית. ממצאים אלה אמורים לסייע בהנחיית גישות טיפוליות חדשות למניעה וטיפול במחלת אלצהיימר, המבוססות על מיקוד TREM2.
יש לציין כי התוצאות שלנו גם מדגישות את הצורך במחקרים נוספים שיתייחסו לשאלה האם טיפולים חדשים ב- AD מכוונים לשפר TREM2 לפעילות עשויה להיות השפעות שליליות, בניגוד למועילות, על פתוגנזה של AD.
ש: מהם השלבים הבאים?
עבודה עתידית תתמקד בחקירת תפקידו של TREM2 מוטציות רווח בתפקוד בוויסות תפקודים חיסוניים, מטבוליזם של שומנים מיקרוגליאלי והזדקנות תאית בתאים דמויי מיקרוגליה אנושיים ומודלים של עכבר של מחלת אלצהיימר.
