אימונותרפיה היא גישה מודרנית לטיפול בסרטן המשתמשת במערכת החיסונית של המטופל עצמו כדי לסייע במלחמה בגידולים. זה השפיע בצורה מדהימה על טיפול בסרטן במערכות איברים רבות ושונות, כולל הריאות, הכליות ושלפוחית השתן – אבל עבור סוגי סרטן אחרים, כמו סרטן הכבד, הטיפול היה הרבה פחות יעיל. אי התאמה זו מדאיגה במיוחד שכן שיעורי סרטן הכבד כמעט שולשו ב-40 השנים האחרונות.
כדי להבין מדוע אימונותרפיה עשויה להיות פחות יעילה בטיפול בסרטן הכבד, מדענים במכון סאלק בחנו מקרוב כיצד מערכת החיסון והכבד מתקשרים. במהלך חקר גידולי כבד של עכברים וכבד אנושיים, הם גילו שחומצות מרה מסוימות בכבד עשויות להשפיע על פעילותם של תאי חיסון הנלחמים בסרטן, הנקראים תאי T.
החוקרים זיהו מספר חומצות מרה בכבד הקשורות לתפקוד לקוי של תאי T וצמיחת גידול, והצליחו לעצור בהצלחה את צמיחת הגידול ולכווץ גידולים קיימים על ידי חסימת ייצורם. הם גם ראו שלחומצת מרה ספציפית אחת – חומצה ursodeoxycholic (UDCA) – הייתה השפעה חיובית על פעילות תאי T בכבד. למעשה, הגברת רמות חומצת המרה הזו באמצעות תוספי תזונה הספיקה כדי לשלוט בצמיחת הגידול בעכברים עם סרטן הכבד. מכיוון שתוספי מזון אלה כבר זמינים מסחרית ומשמשים לטיפול במחלות כבד אחרות, החוקרים מקווים שניתן לשלב את UDCA בתוכניות הטיפול בסרטן הכבד כדי להפוך את האימונותרפיה ליעיל יותר עבור חולים אלה.
הממצאים, שפורסמו ב מַדָע ב-9 בינואר 2025, עזרו להסביר מדוע תאי חיסון מתנהגים אחרת בסביבות גידול שונות ומציעים מספר יעדים מולקולריים חדשים לשיפור הטיפול בסרטן הכבד ואימונותרפיה.
כיצד מאפיינים ותהליכים ספציפיים לאיברים משפיעים על התגובה החיסונית?. לכבדים יש סביבה ייחודית במיוחד, אבל לא ממש הבנו איך זה משפיע על תאי החיסון והסרטן. על ידי חקירת המאפיינים הספציפיים לכבד, זיהינו מספר דרכים פוטנציאליות לווסת חומצות מרה, לשפר את הביצועים של תאי T ולשפר את תוצאות המטופל."
פרופסור סוזן קאך, מחברת בכירה של המחקר ומנהלת מרכז NOMIS של סאלק לאימונוביולוגיה ופתוגנזה של חיידקים
פרופסור סוזן קאך, מחברת בכירה של המחקר ומנהלת מרכז NOMIS של סאלק לאימונוביולוגיה ופתוגנזה של חיידקים
הכבד מייצר יותר מ-100 חומצות מרה שונות, העוברות דרך המעיים שם הן ממלאות תפקידים חשובים בעיכול. כדי שתאי T יוכלו להילחם בסרטן בכבד, הם חייבים לתפקד סביב חומצות המרה הללו. מחקרים קודמים הראו שעודף חומצות מרה יכול להעיד על בריאות לקויה ולהחמיר סרטן, אך מכיוון שרוב המחקרים לא הצליחו להפריד בין ההשפעות של כל חומצת מרה בודדת, תפקידם הספציפי בסרטן נותר לא ברור.
"בהתחשב בשינויים בביצועי תאי T בין איברים, רקמות וגידולים שונים מעמיד אותנו בנקודת תצפית מצוינת לבחינת דרכים לייעל את הטיפול בסרטן", אומרת סיוה קרת'יק ורנאסי, חוקרת פוסט-דוקטורט לשעבר במעבדתו של קאך ועוזרת פרופסור באוניברסיטה. מבית הספר לרפואה של מסצ'וסטס צ'אן. "על ידי נקיטת גישה ייחודית זו, אנו מסוגלים לראות כי חומצות מרה בכבד משפיעות רבות על יכולתם של תאי T לבצע את עבודתם ולכן עשויות להוות מטרה טיפולית שימושית."
כדי לחקור את המאפיינים הייחודיים של סביבת הגידול בכבד, צוות Salk קיטלג לראשונה אילו חומצות מרה קיימות בביופסיות של סרטן הכבד האנושי. הם גילו שבדגימות גידולי הכבד היו רמות גבוהות של חומצות מרה מצומדות, ואז שאלו אם סוג זה של חומצות מרה תורם ישירות להתפתחות סרטן. לאחר הסרת חלבון בשם BAAT שמייצר חומצות מרה מצומדות, הם ראו הפחתה בעומס הגידול בעכברים שלהם – אינדיקטור חזק שוויסות רמות BAAT בבני אדם עם סרטן כבד עשוי לשפר את תגובתם לאימונותרפיה.
לאחר מכן, הם הפרידו 20 חומצות מרה שונות כדי לראות את ההשפעות האישיות שלהן על בריאות תאי T. לחומצות מרה ראשוניות הייתה השפעה מועטה, למעט אחת הנקראת TCDCA, אשר גרמה ללחץ חמצוני – חוסר איזון מולקולרי שעלול להוביל לנזק לתאים ולרקמות. חומצות מרה משניות היו הרבה יותר משפיעות, כאשר שתיים הראו השפעות משמעותיות במיוחד: LCA ו-UDCA.
LCA לקוי תפקוד תאי T על ידי גרימת מתח רשתית אנדופלזמית, שבו תאים אינם יכולים עוד לקפל ולשנות חלבונים כראוי. UDCA מְשׁוּפָּר תפקוד תאי T, קידום גיוס תאי חיסון לכבד. תוספת תזונתית של UDCA הספיקה כדי לשלוט בצמיחת הגידול בעכברים עם סרטן הכבד, והציעה גישה ניתנת לתרגום בקלות להגברת יעילות אימונותרפיה בחולי סרטן כבד.
ממצאים אלו עשויים לעצב את עתיד הטיפול בסרטן הכבד, ומוכיחים כי הפחתת BAAT והגברת UDCA יכולים לשלוט בצמיחת הגידול ולשפר את יעילות תאי T ואימונותרפיה.
"אנחנו כבר צעד עצום קדימה בכל הנוגע לתרגום הממצאים שלנו למרפאה, מכיוון שתוספת UDCA כבר משמשת לטיפול במחלות כבד וניתן בקלות להיבדק בסרטן הכבד בשלב הבא", אומר קאך, המחזיק גם בקתדרה של NOMIS בסאלק. "אנחנו באמת נרגשים לחקור גם את התפקיד של המיקרוביום של המעי בכל זה, מכיוון שחומצות מרה הן חלק עצום מהתמונה הזו – איך נוכל לתמרן חיידקים 'טובים' ו'רעים' במיקרוביום כדי לווסת עוד יותר את חומצת המרה רמות כיצד משתנה המיקרוביום במהלך סרטן הכבד האם פרוביוטיקה יכולה להיות גישה טיפולית?
בנוסף לחקירת מניפולציות תזונתיות ומיקרוביום שיכולות לעזור בסרטן הכבד, הצוות סקרן לראות אם ניתן לטפל במצבים אחרים על ידי התמקדות ב-BAAT. כבר עכשיו, הם מאמינים שמחלות כבד כרוניות והשמנת יתר עשויים להפיק תועלת מאותה הפחתה של חומצות מרה מצומדות.
מחברים אחרים כוללים את דן צ'ן, מליסה ג'ונסון, קתרין לנדה, מייקל לפורטה, פיליפה הופמן, תומס מאן, אדוארדו קסיאס, קאילאש מנגלהרה, וארשה מת'יו, מינג סאן, יאגמור פארסקוגלו, טימותי צ'ן, ביאנקה פריסי, שאונק דיוטה, ה.קיי צ'ונג, סאצ'ידננדה פנדה, אפריל וויליאמס וג'רלד שאדל מסאלק; ג'ין לי, ינגלו ליו, קיילה מילר וג'ין-שנג פנג מאוניברסיטת סן דייגו; Souradipta Ganguly ו-Debanjan Dhar מאוניברסיטת סן דייגו ו-Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute; מרקוס טנצ'ה, אהרון הוואס ופיטר אדמס ממכון הגילוי הרפואי של סנפורד ברנהאם פרביס; אייזק ג'נסן ודונה פרבר מאוניברסיטת קולומביה; אנדריאה שיטינגר ממרכז הסרטן ממוריאל סלואן קטרינג, בית הספר ללימודי רפואה ויל קורנל ומכון פארקר לאימונותרפיה נגד סרטן; ומארק סנדרוד ממכללת דארטמות'.
העבודה נתמכה על ידי המכונים הלאומיים לבריאות (NCI CCSG: P30 014195, S10-OD023689, P30 AG068635, P30 CA014195, P01 AG073084, R01 CA240909-04, R261CA 21515, Grant P30CA23100, R01DK137061, R01DK133930, DK120515, R01AI143821, R01AI164772, U01AI163063), Waitt Foundation, Helmsley Charitable Trust, Chapman Foundation, Cancer Foundation Research Institute, NxOMIS Cancer Research Institute, NxOMIS מלגת Runyon, אודרי גייזל העניקה יו"ר למדע ביו-רפואי, מכון מחקר תרגומי קליני של אלטמן (KL2TR001444), המרכז לחקר מחלות העיכול בסן דייגו ומרכז הסרטן דארטמות'.
