מחקר מגלה כיצד הורמוני המין מווסתים את תפקודי מערכת החיסון

התגובות החיסוניות אצל גברים טרנסים במהלך טיפול הורמונלי המאשר את המגדר הופכות דומות יותר לאלו של גברים סיסג'נדרים

מחקר שנערך לאחרונה ב טֶבַע בדק את ההשפעות של טיפול הורמונלי המאשר מגדר (GAHT) על מערכת החיסון אצל טרנסג'נדרים.

רֶקַע

גברים ונשים נבדלים ברמות החומרה שלהם להפרעות זיהומיות ודלקתיות עקב הבדלים במערכות החיסון שלהם. לדוגמה, גברים נוטים יותר למות ממחלת נגיף הקורונה 2019 (COVID-19), בעוד שנשים נמצאות בסיכון גבוה יותר לתופעות שלאחר COVID-19 חריפות ומעוררות תגובות חזקות יותר לחיסונים. מחקרים מדווחים גם על תופעות לוואי תכופות יותר בקרב נשים.

הבדלי מין אימונולוגיים נובעים מגנים, הורמונים והתנהגות. עם זאת, המשמעות וההשפעה שלהם על הסיכון למחלה עדיין לא ברורות. רמות ההורמונים של טרנסג'נדרים משתנות לאחר טיפול טסטוסטרון המאשר את המגדר (GAHT). חשוב להבין את ההשפעות של GAHT על התגובות החיסוניות אצל אנשים טרנסג'נדרים כדי להבהיר את המנגנונים העומדים בבסיס ההבדלים בחומרת המחלה ובתגובות החיסוניות בקרב גברים ונשים.

לגבי המחקר

המחקר הנוכחי חקר את ההשפעות האימונומודולטוריות של סטרואידים גונדאליים בבני אדם.

בין 2016 ל-2023, המחקר כלל 23 גברים טרנסים הרשומים במרכזים רפואיים טרנסג'נדרים שבדיים. בגיל 18 עד 37, הם קיבלו 1,000 מ"ג של טיפול בטסטוסטרון Nebido לאחר שנקבעו לנקבה בלידה. חמישה משתתפים קיבלו מנות של 750 מ"ג עקב ערכי אינדקס מסת גוף (BMI) נמוך. למשתתפי המחקר היו רמות הורמוני מין תקינות וללא טיפול קודם בטסטוסטרון. הם סיפקו דגימות דם בתחילת הדרך, שלושה חודשים ושנה לאחר הטיפול בטסטוסטרון. המחקר לא כלל אנשים עם הפרעות אוטואימוניות, ליקויים חיסוניים או זיהומים מתמשכים.

כרומטוגרפיה נוזלית וספקטרומטריית מסה טנדם מדדו את רמות הורמוני המין והורמון הסטרואידים בסרום. הם השתמשו ברצף חומצה ריבונוקלאית בתפזורת (RNA-seq) ו-RNA-seq חד-תא כדי לחקור שינויים בביטוי הגנים. ניתוח NicheNet חזה השפעות במורד הזרם על קבוצות תאי חיסון נוספות. בדיקת תא יחיד עבור כרומטין נגיש ל-transposase עם רצף תפוקה גבוהה (sc-ATAC-seq) מדד שינויים בנגישות הכרומטין באתרי קישור שונים. אתרי הקישור כללו את אלה של מתמר האותות של יאנוס קינאז ומפעיל שעתוק (JAK-STAT), חלבון מפעיל-1 (AP-1), גורם גרעיני kappa B (NFκB) וחלבון קינאז המופעל על ידי מיטוגן (MAPK).

החוקרים השתמשו ב-flow cytometry כדי להעריך את ההשפעות התפקודיות של GAHT על לימפוציטים. הם יצרו פרופיל של תאי מערכת החיסון באמצעות ציטומטריית מסה וציטומטריית זרימה ספקטרלית למדידת ביטוי קולטן אנדרוגן (AR) וקולטן אסטרוגן (ESR), גירוי תאי דם חד-גרעיניים (PBMC) וסימון תוך תאי. בדיקת Olink יצרה נתונים על חלבוני פלזמה. מבחני אימונוסורבנט מקושרים לאנזימים (ELISA) מדדו תת-סוגים של אינטרפרון בסופרנטנטים בפלזמה וב-PBMC.

כדי לקבוע את ההשפעות של טסטוסטרון גבוה ואסטרוגן נמוך על תאי מערכת החיסון, החוקרים אספו דגימות דם מ-11 נקבות סיסג'נדר. לאחר מכן הם טיפלו בהם מראש בטסטוסטרון ובפולווסטרנט כדי לדמות אובדן של אותות מתווכי ESR. החוקרים בחנו מערכי נתונים של sc-mRNA-seq של משתתפות גברים ונשים כדי לחקור אם ההבדלים בתגובות החיסון עשויים להסביר את התגובות המגוונות אצל אנשים סיסג'נדרים. הם השתמשו במודלים של השפעות מעורבות וניתוח רכיבים עיקריים (PCA).

תוצאות

טסטוסטרון חיוני לשינוי האיזון בין גורם נמק גידול (TNF) ואינטרפרון מסוג I (IFN-I). TNF הוא פרו-דלקתי, בעוד ש-IFN-I מפעיל השפעות אנטי-ויראליות. הפחתה של תגובות IFN-I במונוציטים פלסמציטואידים ובתאים דנדריטים תוך חיזוק תגובות מונוציטים משיגה ייצור מוגבר של TNF, interleukin-6 (IL-6) ו-IL-15, כמו גם גירוי במורד הזרם של גנים מתיווכי NF-κB ושיפור של IFN -γ תגובות. זה מתרחש באופן טבעי בין תאי רוצח טבעי (NK). תשובות מגוונות מגדריות במאגרי מידע ציבוריים תומכות בממצאים אלה בקרב גברים טרנסים.

רמות הטסטוסטרון הזמינות הביולוגיות עלו בדם, אך ריכוזי האסטרדיול והפרוגסטרון ירדו תוך שלושה חודשים. טיפול בטסטוסטרון הוביל לשינויים בתאי מערכת החיסון, אך ספירת תאי הדם הלבנים הכללית נותרה יציבה. תאים דנדריטים פלסמציטואידים (pDCs) הראו שינויים בפנוטיפ שלהם. רמות CD81 עלו לאחר שלושה חודשים. שלושה חודשים לאחר טיפול בטסטוסטרון, גן 20 (ISG20) מעורר אינטרפרון, גן 20 (ISG20), בן משפחת פולי(ADP-ribose) פולימראז 14 (PAPR14), חלבון עמידות ל-myxovirus 1 (MX1) ו-SP110 הופעלו פחות.

התאים הדנדריטים הפלזמציטואידים הורידו את המדכא של מווסת ציטוקינים (SOCS). SOCS3 עיכב תגובות IFN-I במהלך זיהום בשפעת. טיפול בטסטוסטרון הפחית את תגובות IFN-α במונוציטים. עם זאת, זה הגביר את תגובות TNF לגירוי R848. טיפול בטסטוסטרון העלה את SLAM Family Member 7 (SLAMF7) בתאי T ובמונוציטים. טיפול מקדים ב-GAHT ו-DHT הפעילו מסלולי NFκB למשך 20 שעות, אך Fulvestrant לא.

פרופסור פטר ברודן, יו"ר גרפילד ווסטון ופרופסור לאימונולוגיה ילדים באימפריאל קולג' בלונדון, שהוביל את העבודה בזמן שהתבסס במכון קרולינסקה, אמר: "לממצאים האלה יש השלכות על כולנו. בפעם הראשונה, הצלחנו לזהות אילו חלקים במערכת החיסון של אדם מווסתים ישירות על ידי הורמוני מין ולא על ידי הבדלים גנטיים בין המינים. לכך עשויה להיות השפעה משמעותית לא רק על ההבנה שלנו כיצד מחלות שונות משפיעות באופן שונה על גברים ונשים, אלא גם על פיתוח טיפולים חדשים שיכולים לעזור בכל דבר, החל ממחלות חיסוניות ועד לסרטן".

מַסְקָנָה

המחקר מצא כי רמות הטסטוסטרון עולות במהלך טיפול הורמונלי המאשר את המגדר ורמות האסטרדיול יורדות. זה משפיע על הרגולציה ההולכת בין IFN-I ל-TNF. זה מגביר את רמות הסרום של מפעילי קולטן של ליגנד קאפה בטא גרעיני (RANKL) ושל גורם מגרה מושבות 1 (CSF1). זה גם משפר את נגישות הכרומטין באתרי קישור של גורם שעתוק NFκB. תגובות TNF עולות באופן תלוי קולטן אנדרוגן.

זה מצביע על כך שהוויסות ההולכי בין IFN-I ל-TNF מתרחש ברמת המערכת, והורמוני המין מווסתים אותו. DHT הגביר תגובות NFκB לליפופוליסכריד אך עיכב IFN-I, SOCS1 ו-SOCS3. נדרשים מחקרים עם מעקבים ארוכים יותר כדי להעריך את ההשפעות ארוכות הטווח של טיפול הורמונלי על חסינות וסיכון למחלה.