מחקר חדש במרכז הסרטן של אוניברסיטת סינסינטי זיהה גדיל מסוים של מיקרו-RNA כמטרה חדשה ומבטיחה להתגברות על עמידות לטיפול בסרטן השד ולשיפור התוצאות. המחקר פורסם לאחרונה בכתב העת סרטן.
רקע לימודי
Xiaoting Zhang, PhD של מרכז הסרטן, אמר כי טיפול אנטי-אסטרוגן משמש לכ-75% ממקרי סרטן השד, אך הישנות ועמידות לטיפול מתרחשים בכמחצית מהחולות הללו בשלב מסוים.
ג'אנג ועמיתיו זיהו בעבר חלבון בשם MED1 שמיוצר ברמות גבוהות בהרבה ב-40% עד 60% ממקרי סרטן השד. MED1 ממלא תפקיד מרכזי בתיווך עמידות לטיפול באמצעות קולטני אסטרוגן (ERs) והחלבון HER2, אך החוקרים לא ידעו כיצד הוא מיוצר ברמה כה גבוהה כדי לגרום לעמידות לטיפול.
"עם המחקר הזה, ניסינו בעיקר להבין מדוע MED1 מתבטא כל כך גבוה בסוגי סרטן השד העמידים לטיפול", אמר ג'אנג, פרופסור ויו"ר ג'ון וגלדיס שטראוס במחלקה לביולוגיה של סרטן במכללה לרפואה של UC.
החוקרים התמקדו במיקרו-RNA, גדילים קטנים של חומר גנטי לא מקודד בתוך תאים המווסתים את הביטוי של גנים שונים. גילוי המיקרו-RNA זכה בפרס נובל לפיזיולוגיה או רפואה לשנת 2024.
"רנ"א הלא-מקודדים הללו, כולל מיקרו-רנ"א, הם העתיד", אמר ג'אנג. "אזורים לא מקודדים תופסים כ-90% מהגנום האנושי – ואנשים חשבו שכולם זבל – אבל עכשיו אנשים מבינים שה-RNA הלא-מקודדים האלה שתעתוק ממלאים תפקידים מכריעים כמו ויסות הביטוי והתפקוד של חלבונים".
ממצאי המחקר
הצוות מצא שלגדיל של מיקרו-RNA הנקרא miR-205 יש רצף שיכול לווסת את הייצור של MED1. הם עוד ניתחו את מסד הנתונים של סרטן השד האנושי כדי לאשר מתאם הפוך בין רמות miR-205 ו- MED1.
"אז אם MED1 גבוה, miR-205 הוא למעשה נמוך. בעיקרו של דבר, המיקרו-RNA הזה יחסום את הייצור של MED1", אמר ג'אנג. "ואז גילינו שהם גם מתואמים עם תוצאות הטיפול. אז אם יש לך miR-205 נמוך, עכשיו יש לך MED1 גבוה, והסרטן למעשה יכול להיות עמיד לטיפול, ויש לך תוצאות טיפול גרועות."
חוקרים מצאו גם כי miR-205 מווסת את החלבון HER3 בנוסף ל-MED1. חלק ממשפחת חלבוני HER המונה ארבעה חברים, HER3 ידוע כעובד עם HER2 כדי למלא תפקיד בעמידות לטיפול. באופן ספציפי, חוקרים מצאו כי HER3 יכול לווסת את ההפעלה של חלבוני MED1.
"יש לנו לא רק יותר MED1, אלא גם MED1 פעיל יותר, אז זה כמו ויסות כפול שם עם ויסות ה-miR-205 הזה של MED1 וגם של HER3", אמר ג'אנג. "מחקרים שלאחר מכן המשתמשים בקווי תאי סרטן שד אנושיים במבחנה ובמודלים של בעלי חיים in vivo אישרו עוד יותר את הממצאים שלנו ואת המשמעות התפקודית שלו".
השלבים הבאים
בעוד שדרוש מחקר נוסף, ג'אנג אמר שהגברת רמות ה-miR-205 עשויה להיות דרך שונה ופוטנציאלית יעילה יותר להתגבר על סרטן שד עמיד לטיפול על ידי חסימת ייצור ופעילות MED1.
בתמיכת מעבדת הסיכון של UC, ז'אנג והסטארט-אפ שלו RNA Nanotherapeutics רשמו פטנט על טכנולוגיית ננו-חלקיקי RNA כדי לספק טיפול לתאי סרטן השד המכוונים ישירות ל-Med1. ההשלמה האחרונה של מחקרי STTR Phase 1 הראתה כי טיפול זה יעיל במודלים של בעלי חיים ובטוח, אפילו במינון היעיל של פי 10 מהמינון הנוכחי. ג'אנג אמר שניתן להתאים את הטכנולוגיה בקלות להגברת רמות ה-miR-205.
"אנחנו מאוד מתעניינים ברנ"א שונים וכיצד הם יכולים להשתלב בזה, כי יש לנו את הגישה הננו-תרפית הזו של RNA שיכולה בקלות לכלול רנ"א שונים לתוך המערכת ולבדוק אותם באמצעות הגישות שכבר הוקמה", אמר.
ג'אנג מובילה את התוכנית לחקר סרטן השד של מרכז הסרטן, והשלב הבא של מחקר זה ישתמש בדגימות סרטן שד שמקורן במטופלים שהושגו באמצעות תרומות של חולים במרכז הסרטן. בתמיכת קרן Ride Cincinnati, קרן Waddell Family Fund ומרכז הסרטן, התוכנית השתמשה בדגימות אלו שנתרמו כדי לפתח למעלה מ-20 אורגנואידים שמקורם בחולות סרטן השד – תרביות רקמה תלת מימדיות – וארבעה מודלים של בעלי חיים שישמשו. כדי לבדוק את הטיפול החדש הזה.
"כבר הפקדנו את המודלים האלה ב-Biospecimen Shared Resource של מרכז הסרטן ממש כאן, וכל החוקרים שלנו יכולים ללכת לבקש את אותם משאבים ייחודיים ויקרים שקשה מאוד להשיג. רק במקומות בודדים בארה"ב יש את זה", אמר ג'אנג. . "המטופלים המקומיים שלנו הסכימו בנדיבות רבה לתרום את דגימות הגידול הללו, ואני חושב שזה מאוד חשוב ויכול להיות לו השלכות מכיוון שכל סרטן שד הוא שונה. אם תשתמש בדגימות של מטופלים מקומיים, ייתכן שתהיה לך השפעה רבה יותר על הטיפול העתידי המותאם למטופל המקומי. גם אוכלוסיית החולים".
