מחקר בראשות קבוצתו של דידייה טרונו ב-EPFL חשף טקטיקת הישרדות מכרעת המופעלת על ידי תאים סרטניים. המדענים זיהו קבוצה של חלבונים, המכונה "חלבוני אצבע אבץ KRAB" (KZFPs), המסייעים לתאי סרטן לשמור על יציבות גנטית ולהימנע מזיהוי מערכת החיסון. המחקר פורסם ב מחקר הסרטן.
KZFPs הם כמו מנהלים בתוך התאים שלנו, ועוזרים לשלוט באילו חלקים של ה-DNA שלנו מופעל או כבוי. לדוגמה, כמה KZFPs מקיימים אינטראקציה עם אלמנטים הניתנים להעברה, שהם רצפי DNA חוזרים המהווים יותר ממחצית מהגנום האנושי. TEs עלולים לגרום לאי יציבות גנטית אם לא בודקים אותם, מה שהופך אותם לאיום על שלמות התא וזיהוי החיסון. KZFPs ממלאים תפקיד מכריע בדיכוי TEs, הבטחת מצבם השקט בתוך הטרוכרומטין, ובכך שומרים על יציבות הגנום.
המחקר החדש, בהובלת פיליפה מרטינס, מדען בקבוצתו של טרונו, חושף מתאם בין תת-קבוצה של KZFPs ספציפיים לפרימטים לבין הפרוגנוזה של לימפומה דיפוזית של תאי B גדולים. החוקרים השתמשו בטכניקות מתקדמות של תרבית תאים, מניפולציה גנטית באמצעות RNAs סיכות ראש קצרות (shRNAs), ושיטות פרופיל גנומי חדשניות כדי לראות את ההשפעות של דלדול שני KZFPs ספציפיים בתאי גידול מסוגים שונים של סרטן, כולל לימפומה Diffuse Large B Cell Lymphoma.
שני החלבונים שיש להתרוקן ידועים כ-ZNF587 ו-ZNF417. הם נבחרו בגלל שהם קשורים לפרוגנוזה גרועה בלימפומה Diffuse Large B Cell Lymphoma, אבל הם גם מכוונים לאלמנטים שהחלו לעבור העברה אבולוציונית, המעורבים ביציבות גנומית ובמנגנוני התחמקות חיסונית בתאי סרטן.
דלדול ZNF587 ו-ZNF417 בתאי לימפומה Diffuse Large Cell B הובילה לשיבושים משמעותיים בתהליכים התאיים. אובדן החלבונים הללו הביא לפיזור מחדש של הטרוכרומטין, שיצר מתח רפליקטיבי, מצב שבו שכפול ה-DNA מפריע, מה שעלול להאט או לעכב את חלוקת התאים.
הלחץ הזה עורר תגובה דלקתית, ושיפר את זיהוי המערכת החיסונית של התאים הסרטניים – הוא בעצם חשף אותם והפך אותם לגלויים למערכת החיסון. למעשה, התאים הסרטניים הראו ניאו אנטיגנים מגוונים יותר, מה שמוביל לרגישות מוגברת להתקפות חיסוניות.
המחקר שלנו מראה שוויסות TE ותחזוקת הטרוכרומטין על ידי KZFPs חיוניים גם בסרטן, מה שאפשר לנו לחשוף פונקציות חדשות של KZFPs, שבעבר התעלמו מחקרי הסרטן בשל גילם האבולוציוני הצעיר והיתירות המשוערת שלהם.
דידייה טרונו ב-EPFL
הוא מוסיף: "שלושה רבעים מהגנים של KZFP מוגבלים לפרימטים, ומאתגרים את החוכמה המקובלת שככל שחלבון שמור יותר, כך הוא צריך להיות חיוני יותר להתפתחות סרטן. הממצאים שלנו מצביעים על כך ש-KZFP לא רק מווסתים את ביטוי הגנים אלא גם משתתפים בשכפול ה-DNA ויציבות הגנום, שיכולים להשפיע על המגוון הגנטי וההתרחשות של אוכלוסיות תת-שבטיות של תאים סרטניים, ובכך למלא תפקיד פרו-אונקוגני."
"הנזק הזה ב-DNA ו'חיקוי ויראלי' של TEs עקב וויסות העל שלהם הובילו להפעלה של מסלולים דלקתיים פנימיים בתא המקדמים דחייה חיסונית בַּמַבחֵנָה", מוסיף פיליפה מרטינס. "התופעות הללו נראו עד כה רק עם תרופות כימותרפיות או דלדול של אנזימים תאיים. לכן, התמקדות בגורמי שעתוק טומנת בחובה הבטחה להשפעה פוטנציאלית דמוית כימותרפיה אימונוגנית."
הממצאים מצביעים על כך שתאים סרטניים עשויים לנצל חלבונים אלה כדי למתן את הנראות שלהם למעקב חיסוני. "זוהי פריצת דרך מושגית אמיתית", אומר טרונו. "אלמנטים הניתנים להעברה, שרובם מחשיבים רק כאיומים גנטיים, התגלו כזקיפים נגד אובדן של בקרות אפיגנטיות, והראו כי מווסתי ה-KZFPs שלהם מופרעים על ידי תאים סרטניים כדי להימלט מהמעקב הזה."
הממצאים גם מדגישים יעדים פוטנציאליים חדשים לטיפול בלימפומה מפוזרת של תאי B גדולים. "הגילוי מצביע מיד על דרכים טיפוליות חדשות למחלה זו", אומר טרונו. "זהו קו מחקר שלשמו אנו מגייסים כעת כספים עבור קונסורציום גדול הכולל מספר קבוצות מ-EPFL בנוסף לאחרות מסטנפורד, מכון קירי, קורנל, מכון ואן אנדל ומכון בארט בלונדון, ואנחנו גם עובדים לקראת השקת סטארטאפ".
