במחקר שפורסם לאחרונה ב- bioRxiv שרת preprint*, חוקרים בדקו את ההשפעה של זיהום הלמינת על היעילות של חיסון נגד תסמונת נשימתית חריפה חמורה נגד נגיף קורונה 2 (SARS-CoV-2) של חומצה ריבונוקלאית (mRNA).
Helminths מדביקים יותר מ-25% מאוכלוסיית העולם. תולעי קרס, תולעי שוט ותולעים עגולות אחראים לרוב זיהומי הלמינת האנושיים. אנשים בריאים בדרך כלל מציגים זיהום הלמינת אסימפטומטי, כאשר תולעים בוגרות נמשכות במערכת העיכול (GI) במשך שנים.
עם זאת, אצל אנשים וילדים עם דכאות חיסונית, זיהום במערכת העיכול עלול לגרום לתחלואה משמעותית. לזיהומי הלמינת יש השפעה שלילית על התגובות החיסוניות לחיסונים נגד שחפת, צהבת B, שפעת וחצבת. עם זאת, השפעת הזיהום על יעילות חיסון SARS-CoV-2 נותרה לא ידועה.
מחקר: זיהום במעיים פוגע בתגובות תאי T הנגרמות על ידי חיסון ובהגנה מפני SARS-CoV-2. קרדיט תמונה: olgaru79 / Shutterstock
*הודעה חשובה: bioRxiv מפרסם דוחות מדעיים ראשוניים שאינם נבדקים על ידי עמיתים, ולכן אין לראות בהם מכריעים, מנחים פרקטיקה קלינית/התנהגות הקשורה לבריאות, או להתייחס אליהם כאל מידע מבוסס.
המחקר והממצאים
במחקר הנוכחי, החוקרים העריכו את ההשפעה של זיהום הלמינת האנטי על יעילות החיסון נגד מחלת הקורונה 2019 (COVID-19) בעכברים. עכברי C57BL/6J טופלו עם mRNA המקודד ל-SARS-CoV-2 Wuhan-1 ספייק; בעלי חיים קיבלו חיזוק שלושה שבועות לאחר מכן. Heligmosomoides פוליגירוס bakeri (Hpb) חוסן פעמיים, 12 ימים קדם-פריים ו-12 ימים קדם חיזוק (P/B).
שתי קבוצות נוספות נדבקו ב-Hpb, pre-prime (P) או pre-boost (B). בדיקת אימונוסורבנט מקושרת אנזים (ELISA) גילתה שחיות לא נגועים מחוסנות עוררו נוגדנים אימונוגלובולין G (IgG) ספציפיים לספייק הנגיפי ולתחום הקולטנים שלו (RBD) ביום 15 לאחר המנה הראשונה, אשר הוגבר ביום. מנה 15 לאחר שנייה.
לקבוצות הנגועות (P, B ו-P/B) היו גם תגובות נוגדנים דומות; עם זאת, בעלי חיים בקבוצת B הפחיתו משמעותית את ה-IgG לספייק ו-RBD, ואלו בקבוצת P/B הפחיתו תגובה ל-RBD בהשוואה לעכברים מחוסנים שאינם נגועים. יתר על כן, לא היו הבדלים בתגובות תאי B ספציפיות לספייק בחיות נגועים ולא נגועים.
ללא קשר למצב הזיהום, כל החיות שחוסנו גרמו לטיטרי נוגדנים מנטרלים (nAb) דומים כנגד SARS-CoV-2 WA1/2020 D614G. עם זאת, לסרום מכל הקבוצות המחוסנות לא הייתה פעילות מעכבת או מועטה נגד Omicron BA.1 או BA.5. חוץ מזה, אשכולות ספציפיים לספייק של בידול 8 חיובי (CD8+) תאי T היו ניתנים לזיהוי בטחול ביום ה-15 לאחר החיזוק.
אינטרפרון (IFN)γ+ וגידול נמק פקטור (TNF)α+ CD8+ תגובות תאי T סומנו מופחתות בעכברים מחוסנים עם Hpb. לבעלי חיים אלה היה גם מספר מופחת של IFNγ+ TNFα–IFN+ אינטרלוקין 2 (IL-2+), ו-IFNγ+ TNFα+ CD8+ תאי T, מה שמצביע על כך שזיהום Hpb דיכא את CD8+ תגובות אפקטור תאי T. זיהום גם דיכא את IFNγ+ TNFα+ CD4+ תגובות של תאי T.
יתר על כן, זיהום הלמינת מוטה לכיוון T-helper 2 (Tח2) התמיינות, והתגובה הזו לא הושפעה מחיסון. לאחר מכן, הצוות בחן את התגובות לחיסון Ad26.COV2.S של Janssen בעל וקטור אדנו-ויראלי. עכברים קיבלו את החיסון 12 ו-30 ימים לאחר הדבקה ב-Hpb. מספר ה-CD8 הספציפי לספייק+ תאי T ירד פי שניים 10 ימים לאחר החיזוק.
יתר על כן, המספרים והאחוזים של IFNγ+ TNFα+IFNγ+ IL-2+ו-IFNγ+ TNFα– CD8+ תאי T הופחתו בעכברים מחוסנים הנגועים ב-Hpb בהשוואה לבעלי חיים מחוסנים שאינם נגועים. זיהום גם דלדל את IFNγ+ TNFα+ CD4+ תאי T בעכברים מחוסנים. בסך הכל, זיהום Hpb פגע ב-CD4 המושרה על ידי Ad26.COV2.S+ ו-CD8+ תגובות אבל במידה פחותה מאשר עם חיסון mRNA.
יתרה מכך, עכברי K18-hACE2 נדבקו ב-Hpb ולאחר מכן חוסנו בשתי מנות חיסון mRNA. עכברים נאיביים ועכברים לא מחוסנים הנגועים ב-Hpb היו ביקורת. בעלי חיים אותגרו עם WA1/2020 D614G או Omicron BA.5.5 ארבעה עד חמישה שבועות לאחר מנת החיסון השנייה. זיהום D614G של חיות בקרה הפחית את משקל גופם ארבעה עד חמישה ימים לאחר ההדבקה. עם זאת, ללא קשר לזיהום, כל העכברים שחוסנו היו מוגנים מפני ירידה במשקל.
עכברים מחוסנים נגועים ב-Hpb הראו ירידה בנטל הנגיפי, מה שמצביע על כך שזיהום Hpb לא השפיע על ההגנה מפני D614G. לעומת זאת, לכל הקבוצות המחוסנות היה טיטר nAb נמוך כנגד BA.5.5. בעלי חיים מחוסנים נגועים ב-Hpb איבדו כ-15% ממשקלם. יתר על כן, עכברים מחוסנים נגועים ב-Hpb הפגינו גידול ב-RNA ויראלי ובנגיף זיהומי בריאות בהשוואה לעכברים מחוסנים שאינם נגועים.
ניסויים נוספים העלו כי זיהום Hpb הביא ל-CD8 פגום שנגרם על ידי חיסון+ תגובות של תאי T. לאחר מכן, החוקרים העריכו אם מתמר האותות והמפעיל של איתות תעתיק 6 (STAT6) תיווכו Hpb פגום CD8+ תגובות של תאי T. לשם כך, חיסון וזיהום הלמינת חזרו על עצמם בסוג פראי מולד ו סטט6-/- עכברים. חיסון mRNA העלה CD8 שווה ערך+ תגובות של תאי T ב-WT ו-לא נגועים סטט6-/-.
תגובת ציטוקינים של אפקטור ו-CD8+ תגובות תאי T פחתו באופן דומה ב-WT ו-WT נגועים סטט6-/- עכברים. זה הצביע על דיכוי CD8 הקשור ל-helminth+ תגובת תאי T לחיסון mRNA הייתה בלתי תלויה באיתות STAT6. ככזה, החוקרים בחנו מנגנונים חלופיים ומצאו ש-IL-10 המושרה על ידי הלמינת הוא המדכא הסביר, שכן חסימת IL-10 בחיות נגועות ב-Hpb החזירה את תגובת תאי ה-T שהתקבלו בחיסון.
מסקנות
לסיכום, המחקר העריך את ההשפעה של זיהום הלמינת על תגובות החיסון נגד COVID-19. הממצאים מצביעים על כך שזיהום הלמינת לא השפיע באופן מהותי על נוגדנים מעוררי חיסון; עם זאת, זיהום השפיע על תגובות תאי T. תגובת תאי T פגומה זו הייתה ללא קשר לשאלה אם עכברים נדבקו לפני המנה הראשונה או השנייה.
בנוסף, זיהום ב-Hpb פגע בהגנה מפני Omicron BA.5.5 מבלי לפגוע באופן מהותי בהגנה מפני זן D614G. יחד, הממצאים ממחישים את ההשפעה המזיקה של זיהום הלמינת במעי על תגובות תאי T הנגרמות על ידי חיסון, וסביר להניח שהפגיעה הייתה דרך מסלול תלוי IL-10. לכן, הלמינת'ים צריכים להיחשב כגורמים חיוניים שיכולים לשנות את היעילות והאימונוגניות של חיסון COVID-19.
*הודעה חשובה: bioRxiv מפרסם דוחות מדעיים ראשוניים שאינם נבדקים על ידי עמיתים, ולכן אין לראות בהם מכריעים, מנחים פרקטיקה קלינית/התנהגות הקשורה לבריאות, או להתייחס אליהם כאל מידע מבוסס.
