לוקמיה לימפובלסטית חריפה (ALL), סרטן הילדות הנפוץ ביותר, משפיעה באופן לא פרופורציונלי על ילדים ממוצא היספני/לטיני בארצות הברית. יש להם סיכוי גבוה ב-30-40% ללקות ב-ALL מאשר ילדים לבנים שאינם היספנים, אך הבסיס הגנטי המדויק והגורם לסיכון המוגבר הזה אינם ידועים.
כעת, מחקר מבית הספר לרפואה Keck של USC חשף וריאנט גנטי מרכזי התורם לסיכון המוגבר, כמו גם פרטים על הבסיס הביולוגי של ALL. הצוות השתמש בניתוח מיפוי עדין גנטי, שיטה סטטיסטית המאפשרת לחוקרים להפריד בין ההשפעות הנפרדות של וריאנטים גנטיים באזור של הגנום. הם זיהו וריאנט שנמצא בשכיחות גבוהה יחסית באנשים ממוצא היספני/לטינו שמגביר את הסיכון ל-ALL בכפי 1.4. המחקר, שמומן בחלקו על ידי המכון הלאומי לבריאות, פורסם זה עתה בכתב העת גנומיקת תאים.
"בשילוב עם העובדה שכ-30% מההיספנים/הלטיניים בארה"ב נושאים את וריאנט הגן הזה, אבל זה בעצם נעדר אצל אנשים ממוצא אירופי בעיקרו, אנחנו חושבים שזה תורם חשוב לסיכון המוגבר ל-ALL בקרב קבוצה זו." אמר המחבר הראשי של המחקר, אדם דה סמית, PhD, עוזר פרופסור למדעי האוכלוסיה ובריאות הציבור וחבר ב-USC Norris Comprehensive Cancer Center בבית הספר לרפואה של Keck, וכן חוקר של האגודה ללוקמיה ולימפומה.
החוקרים גם ביצעו בדיקות כדי להבין טוב יותר כיצד הגרסה, הממוקמת על IKZF1 הגן, העומד בבסיס התפתחות תאי B, מתייחס ל-ALL באמצעות השפעתו על התפתחות תאי B, סוג של תאי דם לבנים הידועים כמשובשים על ידי המחלה.
יחד, הניתוחים במחקר שלנו מספקים את התובנות הסטטיסטיות, הביולוגיות והאבולוציוניות מאחורי הסיכון המוגבר הזה, ועשויים בסופו של דבר לסייע למדענים הפועלים לפיתוח כלי סקר וטיפולים עבור ALL."
צ'רלסטון צ'יאנג, דוקטורט, פרופסור חבר למדעי האוכלוסייה ובריאות הציבור ומנהל עמית של המרכז לאפידמיולוגיה גנטית בבית הספר לרפואה קק ומחבר בכיר במחקר
הבסיס הגנטי לסיכון ללוקמיה
כדי לאתר את הבסיס הגנטי לסיכון המוגבר של ALL ילדים היספנים/לטינויים מתמודדים עם, החוקרים ניתחו נתונים גנטיים מפרויקט קישור רשומות הסרטן בקליפורניה. מערך הנתונים שלהם כלל 1,878 ילדים היספנים/לטינויים בקליפורניה עם ALL ו-8,411 ללא המצב; 1,162 ילדים לבנים שאינם היספנים עם ALL ו-57,341 ללא; ו-318 ילדים ממזרח אסיה עם ALL ו-5,017 בלי.
צוות המחקר התמקד ב IKZF1 גן, הידוע כקשור ל-ALL אך מעולם לא קשור לפני כן לפערי סיכון אתניים. באמצעות ניתוח מיפוי עדין גנטי, הם ניתחו באופן עצמאי כל מיקום לאורך הגן-; המכונה פולימורפיזם נוקלאוטיד בודד (SNP)-; כדי לקבוע אם יש וריאנט מסוים העלה את הסיכון ל-ALL.
הם מצאו שלושה SNPs עצמאיים הקשורים לשכיחות גבוהה יותר של ALL, אחד מהם היה קיים בכ-30% מהאנשים ממוצא היספני/לטיני בארה"ב ופחות מ-1% מהאנשים ממוצא אירופאי בעיקר. למרות שהסיכון הכולל למחלה נמוך בכל הקבוצות הגזעיות/אתניות, לילדים עם וריאנט גן זה, הממוקם ב-SNP rs76880433, היה סיכוי גבוה פי 1.44 לפתח ALL מילדים ללא הוריאנט.
מוצאם הגנטי של רוב ההיספנים/לטינונים ניתן לייחס לאירופה, אפריקה ואמריקה הילידית. חקירה נוספת העלתה כי וריאנט הסיכון היה קשור ספציפית למוצא ילידי אמריקאי וייתכן שהפך נפוץ יותר בקבוצה זו מכיוון שהוא העניק יתרון סלקטיבי בשלב מסוים בהיסטוריה האנושית.
בשלב הבא, צוות בית הספר לרפואה קק שיתף פעולה עם הסופר הבכיר ויג'יי סנקראן, MD, PhD, פרופסור חבר לרפואת ילדים בבית הספר לרפואה של הרווארד ורופא מטפל במרכז דנה-פרבר/בוסטון לסרטן ילדים והפרעות דם, כדי לערוך סדרת ניסויים כדי להבין טוב יותר כיצד הווריאציה הגנטית נמצאת IKZF1 מגביר את הסיכון ל-ALL.
ניסוי אחד ניתח את נגישות הכרומטין, בדיקה המציינת עד כמה גן נתון יכול לבוא לידי ביטוי במלואו. החוקרים מצאו כי וריאנט הסיכון הפחית את נגישות הכרומטין, מונע IKZF1 חלבונים מלהגיע לביטוי מלא.
Sankaran וצוותו ערכו גם ניסויים עם תאי גזע, ומצאו ש"דופקים" את IKZF1 הגן גרם להתפתחות של תאי B לעצור בשלביה המוקדמים.
"אם מסתכלים על כל זה ביחד, אנחנו חושבים שוריאנט הסיכון הולך ומצטמצם IKZF1 ביטוי", אמר דה סמית. "על ידי כך, זה שומר על תאי B במצב בוסר יותר, מה שיגדיל את הסיכון ALL על ידי מתן סיכוי רב יותר לתאים לפתח מוטציות שעלולות להוביל בסופו של דבר ללוקמיה גלויה".
בדיקת לוקמיה וטיפול
התובנות החדשות על IKZF1 לקרב את החוקרים צעד אחד קדימה לפיתוח כלי סקר יעילים כדי לחזות מי עלול לפתח ALL, אך יש צורך במחקר נוסף. בנוסף, הממצאים מספקים רמזים חשובים לגבי דרכים פוטנציאליות לטיפול במחלה, למשל על ידי התקדמות התפתחות תאי B לאחר שהיא נעצרת.
"אנחנו צריכים גם להבין אם הגרסה הזו קשורה לתוצאות שונות של המטופל, כמו הסיכון להישנות או סיכויי הישרדות, ומדוע זה יכול להיות", אמר דה סמית'.
הוא ועמיתיו מקווים גם לחקור האם וריאנט הסיכון שזוהה לאחרונה עוזר להסביר את הסיכון הגבוה עוד יותר ל-ALL בקרב מתבגרים היספנים/לטינוניים ומבוגרים צעירים, שיש להם סיכוי גבוה פי שניים לחלות במחלה מאשר אנשים שאינם לבנים לא היספנים. .
על המחקר הזה
בנוסף לדה סמית', צ'יאנג וסנקארן, מחברי המחקר האחרים הם Soyoung Jeon, Jalen Langie, Tsz-Fung Chan, Steven Gazal, Nicholas Mancuso and Joseph Wiemels מהמרכז לאפידמיולוגיה גנטית ומהמרכז USC Norris Comprehensive Cancer, בית ספר קק לרפואה של USC; לארה וולסטר, סוזן בלאק, ליאם קאטו, סומיה מזומדר ופולונג יו מבית החולים לילדים בבוסטון ומחלקה לאונקולוגיה ילדים, המכון לסרטן דנה-פרבר; לינדה קצ'ורי מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת סטנפורד; נתן נקאטסוקה ממרכז הגנום של ניו יורק; גואנגזה שיה מהמעבדה הלאומית של גואנגג'ואו, גואנגז'וי, סין; וונג'יאן יאנג וג'ון יאנג מבית החולים לחקר הילדים סנט ג'וד, ממפיס; Celeste Eng, Donglei Hu, Esteban Gonzales Burchard ואלעד זיו ממרכז הסרטן המקיף של משפחת הלן דילר, אוניברסיטת קליפורניה, סן פרנסיסקו; קתרין מטאייר מבית הספר לבריאות הציבור, אוניברסיטת קליפורניה, ברקלי; ושיאומי מא מבית הספר לבריאות הציבור של ייל.
עבודה זו נתמכה על ידי המכונים הלאומיים לבריאות (R01CA262263, R01CA155461, R00CA246076, R35GM142783, R01DK103794, R01CA265726); קרן תאי הגזע של ניו יורק; ויוזמת סדר העדיפויות הנשיאותית של מכון דנה-פרבר לסרטן.
