מאז גילויו בשנות ה-90, "חלבון מוות תאי מתוכנת 1", או PD-1, נחשב ליעד מוביל בטיפולי סרטן. קולטן "מחסום" השוכן לעתים קרובות על פני השטח של תאי מערכת החיסון, מולקולת PD-1 פועלת כסוג של מתג כיבוי שמונע מתאי מערכת החיסון לתקוף תאים אחרים.
לאחר גילויו, שחולל מהפכה באונקולוגיה וזכה בפרס נובל לשנת 2018, חוקרים פיתחו תרופות חדשות לחסימת PD-1 ולשחרר את המערכת החיסונית של הגוף להילחם בסרטן. עם זאת, טיפולים הממנפים את PD-1 יעילים רק בחלק קטן מחולי סרטן, מה שמדגיש את הצורך בהבנה מעמיקה יותר של אופן הפעולה של PD-1. חלק ניכר מהידע הנוכחי שלנו על תפקודי PD-1 מגיע ממחקרים בעכברים, המבוססים על ההנחה שהביולוגיה של המכרסמים והאדם פועלים באופן דומה.
חוקרים בבית הספר למדעי הביולוגיה ובבית הספר לרפואה של UC San Diego גילו כעת כי הנחה זו עשויה להיות פגומה. בהערכה מקיפה של PD-1 שהציגה ניתוחים ביוכימיים חדשים, מודלים של בעלי חיים ומפת דרכים אבולוציונית חדשה העוקבת אחר PD-1 מיליוני שנים אחורה, המדענים מאוניברסיטת סן דייגו ועמיתיהם באקדמיה הסינית למדעים מצאו כי PD-1 ב עכברים חלשים משמעותית מהגרסה האנושית.
המחקר, בהובלת עוזרת מדען הפרויקט Takeya Masubuchi, חשף כמה מאפיינים של PD-1 שלא היו ידועים בעבר, כולל "מוטיב" -; רצף ספציפי של חומצות אמינו -; זה שונה בתכלית במכרסמים ובני אדם.
העבודה שלנו חושפת תכונות לא צפויות למין ספציפי של PD-1 עם השלכות לפיתוח מודלים פרה-קליניים טובים יותר עבור PD-1. מצאנו מוטיב ב-PD-1 שקיים ברוב היונקים, כולל בני אדם, אך הוא חסר באופן מפתיע במכרסמים, מה שהופך את המכרסם ל-PD-1 חלש יותר באופן ייחודי".
אנפו הואי, פרופסור חבר, בית הספר למדעי הביולוגיה, המחלקה לביולוגיה של התא וההתפתחות, ומחבר בכיר של המאמר
תוצאות המחקר מתפרסמות ב-3 בינואר 2025 בכתב העת אימונולוגיה מדע.
"למרות שלחלבונים רבים בעכברים ובבני אדם יש רצפים דומים, הקולטנים במערכת החיסון מראים לעתים קרובות הבדלים גדולים יותר", אמר Masubuchi. "המחקר שלנו מראה שהבדלי רצף אלה יכולים להוביל לווריאציות תפקודיות של קולטני המחסום החיסוני בין מינים."
בהמשך הניתוח שלהם, החוקרים בדקו את ההשפעה של הומניזציה של PD-1 בעכברים -; החלפת עכבר PD-1 בגרסה האנושית -; באמצעות המעבדה של הסופר הבכיר פרופסור ג'ק בוי במחלקה לפתולוגיה. הם גילו שהאנשת PD-1 שיבשה את יכולתם של תאי חיסון (תאי T) להילחם בגידולים.
"מחקר זה מראה שככל שהמדע מתקדם, עלינו להבין היטב את מערכות המודל שאנו משתמשים בהן לפיתוח תרופות ותרופות", אמר בוי. "הממצא שמכרסמים עשויים להיות חריגים במונחים של פעילות PD-1 מאלץ אותנו לחשוב מחדש כיצד לפרוס תרופות לאנשים. אם בדקנו תרופות במכרסמים והם באמת חריגים, ייתכן שנצטרך מערכות מודל טובות יותר".
כדי להתחקות אחר ההבדלים בין אדם למכרסמים PD-1 לאורך זמן, החוקרים שיתפו פעולה עם הסופר הבכיר פרופסור Zhengting Zou ועמיתיו לאקדמיה הסינית למדעים. הם גילו עדויות לצניחה משמעותית בפעילות PD-1 של מכרסמים אבותיים לפני כ-66 מיליון שנה לאחר אירוע ההכחדה ההמונית הקרטיקון-פלאוגן (K-Pg), שחיסל את הדינוזאורים (שאינם עופות). הניתוח הראה כי המכרסם PD-1 חלש באופן ייחודי בקרב כל החולייתנים. ניתן לייחס את ההיחלשות להתאמות אקולוגיות מיוחדות כדי לחמוק מהשפעות של פתוגנים ספציפיים למכרסמים.
"אבות המכרסמים הקדמונים שרדו את אירוע ההכחדה, אך ייתכן שפעילויות קולטני החיסון או הנוף שלהם השתנו כתוצאה מהסתגלות לאתגרים סביבתיים חדשים", אמר Hui.
מחקרים עתידיים יעריכו את ההשפעה של PD-1 על הפעילות האנטי-גידולית של תאי T בהקשר אנושי על פני סוגי גידולים שונים.
