מחקר: התכנסות של רמות נוגדני SARS-CoV-2 ספייק לנקודת קבע חיסונית של האוכלוסייה. קרדיט תמונה: חואן גארטנר / Shutterstock
במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת eBioMedicine, חוקרים ערכו מחקר דו-שלבי לחסינות נוגדני חלבון נוגדנים נגד SARS-CoV-2 ב-1,045 משתתפים (מתוך 6,683 הנרשמים המקוריים) (גיל ≥ 5 שנים) מהאזורים הצפון-מערביים והדרום-מזרחיים של הרפובליקה הדומיניקנית. מטרתם הייתה להבהיר את הדפוסים והתהליכים המניעים את החסינות של כלל האוכלוסייה נגד פתוגני העברה גבוהים המעוררים חסינות חולפת וחלקית בעקבות זיהום או חיסון.
בעוד שתגובות אינדיבידואליות לזיהומי COVID-19 וחיסונים אופיינו באופן אינטנסיבי, מגמות בתגובות כלל האוכלוסייה נותרו חסרות דיווח חמור.
הממצאים שלהם מדגישים שלחצים אימונו-אקולוגיים נסתרים מביאים בסופו של דבר טיטר נוגדנים (סמנים חיסוניים) לשיא בודד, כלל אוכלוסייה, ללא קשר למספר הזיהומים הביניים או החיסונים. בקצרה, נראה שיש סף טיטר נוגדנים 'אופטימלי' לכל האוכלוסייה (נגד חלבוני ספייק SARS-CoV-2).
אצל אנשים מתחת לסף, ריכוזי הנוגדנים עולים בהדרגה עד להשגת הסף. באלה שמעל הסף (שהחלימו לאחרונה מזיהום או חוסנו לאחרונה), הטיטרים מתפוררים בהדרגה עד שהם מתכנסים לאופטימיות של כלל האוכלוסייה.
נתוני המחקר נאספו בשני שלבים, אמצע מגיפה (אוגוסט 2021) ומגיפה מאוחרת (נובמבר 2022), ומספקים מבט זמני מקיף על התפתחות חסינות האוכלוסייה.
רֶקַע
האמצעי האידיאלי להילחם בפתוגן זיהומי מתהווה הוא על ידי חיזוי מדויק של פוטנציאל/נתיבי ההעברה שלו ועל ידי הערכת תגובות אנושיות (למשל, חסינות) להתפרצות המחלה. מבין אלה, חסינות ברמת האוכלוסייה (המכונה 'אימונואפידמיולוגיה') נחשבת באופן נרחב למנבא העיקרי של התפשטות מחלות ("דינמיקת העברה"), תוך שימת דגש על התועלת של אימונואפידמיולוגיה בחיזוי והחלשת אירועי אפי ומגפה.
למרבה הצער, חקירות אימונואפידמיולוגיות מדויקות יכולות להתבצע רק בתנאים נדירים וספציפיים, שהשניים החשובים שבהם הם אוכלוסיה נאיבית (ללא חסינות/נוגדנים קיימים מראש נגד הפתוגן המתהווה) ופתוגן המעורר הגנה חיסונית חולפת או חלקית בעקבות חשיפה לאנטיגן ( למשל, תסמונת נשימתית חריפה-קורונה-וירוס-2 (SARS-CoV-2)). כתוצאה מכך, רק קומץ מחקרים ניסו להעריך דפוסים חיסוניים באוכלוסייה, כאשר רובם התמקדו בתגובות חיסוניות בקנה מידה אינדיבידואלי.
"…תגובות חיסוניות אינדיבידואליות משתנות מאוד, מושפעות ממספר ותזמון מנות החיסון או זיהומים, חומרת הזיהום והבדלים אינדיבידואליים בתגובה החיסונית של המארח. ככזה, וכאשר נחשב בהקשר של ירידה בקליטה של חיסונים וזיהומים נפוצים שלא מזוהים ו/או לא מדווחים, הבנת הדינמיקה של חסינות האוכלוסייה וסמני החיסון היא אתגר לא מבוטל".
הבהרה מספקת של דפוסי חיסון כלל-אוכלוסיה והתפתחות הדינמיקה של נוגדנים תספק לאפידמיולוגים ולקובעי מדיניות את ההבנה הנדרשת כדי לזהות פתוגנים פוטנציאליים מעוררי מגיפה בהופעתם או זמן קצר לאחר מכן, וחשוב מכך, להקצות בצורה מיטבית משאבים וחיסונים למניעת התפשטות מחלות.
לגבי המחקר
המחקר הנוכחי משתמש בנתונים סרולוגיים מהרפובליקה הדומיניקנית שנרכשו בשני שלבים של מחלת הקורונה של מגיפת 2019 (COVID-19) כדי לדגמן מגמות זמניות באבולוציה ברמת האוכלוסייה של סמנים חיסוניים (טירי נוגדנים נגד ספייק של SARS-CoV-2 חלבונים). הנתונים למחקר נרכשו לראשונה בין יוני לאוקטובר 2021 וכללו 6,683 משתתפים (3,832 משקי בית מ-32 מחוזות לאומיים) שנדגמו בשלושה שלבים. מדגם מעקב נאסף בין אוקטובר לנובמבר 2022 מ-1,045 משתתפים באזורי צפון מערב ודרום מזרח.
כל שלב דגימה כלל ביקור בית, שכלל איסוף דם ורידי ומילוי שאלון אלקטרוני (פלטפורמת איסוף הנתונים של KoBo Toolbox). השאלון כלל נתונים דמוגרפיים (מין, גיל, גזע/אתניות), היסטוריית חיסונים רפואית ו-COVID-19, אנתרופומטריה (משקל, גובה), עיסוק וסטטוס עישון.
נעשה שימוש במבחן חיסוני של אלקטרוכימילומיננסנציה (Roche Elecsys) למדידת טיטר נוגדנים של דגימות כנגד תת-יחידת המשנה S1 של חלבון הספייק SARS-CoV-2. מודלים תוספים כלליים (GAMs) שימשו כדי לחשב את השינוי בטיטרים של נוגדנים על פני שלבי דגימה עוקבים.
החוקרים השתמשו גם במסווג אקראי של למידת מכונה של יער (ML) ואימתו את המודל שלהם באמצעות שלושה תרחישים עצמאיים: 'פיצול אזורי' (מקבץ גיאוגרפי), 'פיצול אקראי' (ערבוב מחדש של אימון ואימות מערכי נתונים) ו-'צלב פי 10' -מַתַן תוֹקֵף.' ביצועי המודל הוערכו באמצעות שגיאה מרובעת ממוצעת (MSE), R2 ציון, שגיאה ממוצעת בריבוע שורש (RMSE) ומקדם מתאם פירסון.
ממצאי המחקר
מתוך 6,683 המשתתפים שנרשמו לראשונה, 1,045 סיפקו דגימות סרולוגיות בשתי תקופות המעקב ונכללו במודלים סטטיסטיים. חיסון נגד COVID-19 ושכיחות נוגדני S נמצאו כמעט מלאים (93.0% ו-100%, בהתאמה), מה שמאשר חשיפה גבוהה לאנטיגנים של SARS-CoV-2. יש לציין, ניסיונות לאמת אם חיסון או זיהום הובילו את שכיחות נוגדני S הראו ששניהם היו אחראים באופן מצטבר לתוצאות נוגדני S.
השוואות של טיטרי נוגדני S ספציפיים למשתתף על פני נקודות זמן מעקב גילו שבתחילה, טיטר נוגדני S אקראיים התכנסו להתפלגות שיא בודדת עד לתקופת המגיפה המאוחרת – משתתפים עם טיטר נוגדנים גבוה בתחילה תיארו ירידות בעומס הנוגדנים שלהם. בעוד שאלו עם טיטר נוגדנים נמוכים בתחילה ציינו עומס עולה. ממצאים אלה היו בלתי תלויים במספר המין, הגיל, האזור הגיאוגרפי, מינוני החיסון והזיהומים החוזרים, מה שהדגיש את יכולת ההכללה שלהם.
מכיוון שעלייה בטיטרי נוגדנים במשתתפים עם טיטר ראשוני נמוך שלא קיבלו מנות חיסון נוספות ולא נדבקו ב-COVID-19 בין תקופות המעקב היו בלתי צפויות, בוצעו ניתוחי רגישות.
ניתוחים אלה אישרו את תקפות ממצאי המחקר והציעו כי לחצים חיסוניים-אקולוגיים מניעים את טיטרי הנוגדנים (ועלול לרמות סמנים חיסוניים אחרים) ל"נקודת קבע חיסונית" ברמת האוכלוסייה. נקודת קבע זו מהווה את נקודת אמצע ההתכנסות של טיטרי נוגדנים ללא תלות ברמת החיסון וברמות הבסיס.
"מצאנו שאם השינוי בטיטר לאחר ההדבקה תלוי בטיטר שלפני הזיהום ויחלש עבור טיטרים גבוהים יותר, אז חיזוק והידרדרות בקינטיקה של נוגדנים על פני גלי זיהום מרובים יתכנסו בהדרגה להתפלגות צרה של טיטרים מוגדרים. זה מספק הסבר תיאורטי לדפוסים שנצפו…"
מסקנות
המחקר הנוכחי כולל רק את החקירה השנייה של תגובות חיסוניות ברמת האוכלוסייה ל-COVID-19. הוא מגלה שבניגוד למקרה של הערכות אינדיבידואליות (שבו כימי נוגדנים הולכים ופוחתים בתגובה לזיהומים או חיסונים), נראה שהתגובות ברמת האוכלוסיה מתכנסות ל"נקודת קבע חיסונית" בודדת דמוית גאוס, שאינה תלויה בכך. רק חשיפה לאנטיגנים, אלא גם גיל, מין וגיאוגרפיה. ידע זה חיוני לאפידמיולוגים ולקובעי מדיניות, שכן הוא מצביע על כך שתגובות חיסון ברמת האוכלוסייה אינן אקראיות (כפי שהניחו בעבר) אלא עוקבות אחר דפוסים צפויים.
בעוד שנדרש מחקר נוסף כדי לחדד ולהסביר תיאורטית את הממצאים הללו, המחקר הנוכחי מספק את הצעד הראשון בתכנון מדיניות פעולה ותוכניות חיסון לקראת אירועי מגיפה עתידיים דמויי COVID-19.
