מערכת כלי הדם האנושית, רשת מורכבת של כלי דם, ממלאת תפקיד חיוני בשמירה על הבריאות. הבנת המנגנונים המולקולריים העומדים בבסיס התפתחות כלי הדם חשובה להתמודדות עם הפרעות הקשורות לגיל. גורם התעתוק של Forkhead box O (FOXO1) הוא חיוני בתהליכים הקשורים להזדקנות, חילוף חומרים תאי ואפופטוזיס. למרות משמעותו, הרגולציה המקיפה של FOXO1 על פני הגנום בתאי האנדותל (EC) לא נחקרה.
במאמר חדש שפורסם ב iScience בפברואר 2024, צוות מחקר מאוניברסיטת קוממוטו השתמש בטכניקות מתקדמות, כולל רצף הדור הבא כדי לנתח באופן מקיף ECs וסקולריים מגורה על ידי גורם הגדילה האנדותל כלי דם חזק (VEGF) והיו נתונים לניתוח מקיף. זה אפשר לצוות לצפות בשינויים עוקבים בלוקליזציה הסלולרית של FOXO1, מה שמספק תובנות ייחודיות לגבי תפקידו הדינמי במהלך גירוי VEGF ממושך.
חשפנו פונקציות ספציפיות לסוג תא של FOXO1, ושופכים אור על תפקידו בהגדרת תאי Tip בתיווך VEGF בתאי אנדותל ראשוניים בתרבית. המחקר שלנו בוחן מסלולים חדשים להבנת הפונקציות של FOXO1 בתהליכים תאיים, ומציע תובנות לגבי ביולוגיה של כלי הדם".
Takashi Minami, סופר מקביל למחקר ופרופסור, אוניברסיטת קוממוטו
החוקרים התמקדו בפיתוח כלי דם על ידי חקר התפקיד של FOXO1 ב-ECs, תוך בחינת כיצד FOXO1 משפיע על פעילות הגנים במהלך שיפוץ כלי דם המושרה על ידי VEGF. כדי להבין זאת, צוות המחקר השתמש בטכניקות של צביעה חיסונית על רקמות רשתית עכברים ובבדיקות כדוריות עם ECs אנושיים. הם צפו לוקליזציה של FOXO1 בתאי טיפ, חיונית להנבטת כלי דם. המחקר גם חקר את הדינמיקה של FOXO1 על טיפול ב-VEGF ומעכבים כימיים כדי להבין את המעורבות של מסלולי איתות שונים בתהליך זה.
יתרה מכך, באמצעות ניתוחים גנומיים מתקדמים, חוקרים זיהו גנים מווסתים על ידי FOXO1 המעורבים בהבשלת כלי הדם. הגישה הייחודית של המחקר כללה ניתוחי ChIP-seq ו-RNA-seq, מתן תובנות לגבי הקישור הישיר של FOXO1 לאזורי גנים ספציפיים. פרופסור מינאמי אומר, "מכיר בצורך הקריטי להבין את המנגנון השולט בהגדרה של תאי טיפ לעומת תאי גבעול במהלך התבגרות הנבט והתפקיד של פעילות FOXO1 בעיצוב כלי דם בתיווך VEGF, ערכנו מחקר שהעריך גנים מווסתים של FOXO1 באמצעות RNA-seq חד-תאיים וניתוחי Chip-seq ב-ECs שטופלו ב-VEGF."
החוקרים התמקדו במערכת התעתיק השולטת בקביעת טיפ-סטאלק. גירוי VEGF ממושך, FOXO1 עובר טרנסלוקציה יוצאת דופן לגרעין במיוחד בתאי טיפ, שלב קריטי בהסתעפות כלי דם. מצב מופעל זה מפעיל ביטוי של גנים שקובעים את גורלם של תאי טיפ. במקביל, FOXO1 מעכב איתות NOTCH בתאי גבעול, האחראים על התפשטות התאים. חשוב לציין, איתות NOTCH מעכב באופן הדדי את איתות FOXO, ומונע מתאי גבעול לאמץ מאפיינים של תאי טיפ. FOXO1 מראה קישור ייחודי לתאי אנדותל – גנים מועשרים בתאי Tip ייחודיים. המחקר זיהה גם אזורי משפר חדשים עבור גנים מגיבים ל-VEGF של תאי Tip (ESM1 ו ANGPT2).
לסיכום, ממצאים אלה שופכים אור על תפקידו המכריע של FOXO1 ב-ECs במהלך היווצרות כלי דם, במיוחד בהקשר של אנגיוגנזה המושרה על ידי VEGF. בעוד שתאי טיפ מנחים את כיוון הסתעפות כלי הדם, תאי גבעול תומכים בצמיחת הכלים המתעוררים. ממצא זה לא רק מעמיק את ההבנה שלנו לגבי שיפוץ כלי דם, אלא גם מדגיש את הפונקציות הספציפיות לתא של FOXO1.
יתר על כן, הם מספקים הבנה מקיפה של הירידה הקשורה להזדקנות בבריאות כלי הדם וסוללים את הדרך לחקר מנגנונים חדשים למניעת מחלות כלי דם כגון סרטן גרורתי ומחלות לב וכלי דם חוזרות. מחקר זה מציע את הפוטנציאל לשפר את הבריאות הכללית באוכלוסייה מזדקנת ודרכים לנהל מחלות בעתיד, מחקר זה מוכיח את עצמו כהישג משמעותי בתחום הביולוגיה של כלי הדם.
