Lecanemab, הנמכר תחת השם Leqembi, הוא טיפול נוגדנים חד שבטי למחלת אלצהיימר, שמנקה פלאקים עמילואידים רעילים ומעכב ירידה קוגניטיבית. חוקרים מ-VIB ו-KU Leuven הדגימו כעת לראשונה את המנגנון מאחוריו. הם הראו ש"שבר ה-Fc" של הנוגדן החד שבטי הזה חיוני ליצירת מיקרוגליה – תאי החיסון של המוח – ובכך מתחילים את המנגנון הסלולרי הנחוץ להסרת הפלאק. זהו ההסבר המכניסטי הישיר הראשון לאופן הפעולה של סוג זה של טיפולים. הוא מבהיר את אי הוודאות בתחום ומציע מתווה לפיתוח טיפולי אלצהיימר בטוחים ויעילים יותר. הממצאים מתפרסמים ב מדעי המוח בטבע.
המחקר שלנו הוא הראשון שהדגים בבירור כיצד טיפול זה נוגדנים נגד עמילואיד פועל במחלת אלצהיימר. אנו מראים כי יעילות הטיפול מסתמכת על מקטע Fc של הנוגדן, אשר מפעיל את המיקרוגליה כדי לנקות ביעילות פלאק עמילואיד. שבר ה-Fc פועל כעוגן שמיקרוגליה נצמדת אליו כשהם נמצאים ליד פלאקים, וכתוצאה מכך תאים אלו מתוכנתים מחדש כדי לנקות פלאקים בצורה יעילה יותר."
ד"ר ג'וליה אלברטיני, שותפה למחברת הראשונה של המחקר
מחלת אלצהיימר משפיעה על למעלה מ-55 מיליון בני אדם ונגרמת מהופעת פלאק עמילואיד במוח, צבירי חלבון רעילים שגורמים בסופו של דבר למוות נוירונים ובסופו של דבר לדמנציה. מיקרוגליה, תאי החיסון של המוח, מתאספים באופן טבעי סביב הפלאקים הללו, אך הם אינם מצליחים לנקות אותם כחלק מתפקודם החיסוני. בשנים האחרונות פותחו טיפולים המתמקדים בשיקום תפקוד מיקרוגליאלי קריטי זה.
טיפול נוגדנים משחזר את תפקוד המיקרוגליה
Lecanemab, שכבר אושר על ידי ה-FDA, הוא טיפול נוגדנים נגד עמילואיד שכזה שנועד לכוון לפלאקים עמילואידים בטא ולהאט את התקדמות מחלת האלצהיימר. עם זאת, תופעות הלוואי הנלוות פגעו ביעילותו, ומעט ידוע על האופן שבו נוגדן זה מסוגל לנקות את האגרגטים הרעילים.
בדרך כלל, נוגדן מורכב משני אזורים הפועלים יחד. אזור אחד אחראי על זיהוי וקשירה של מטרה ספציפית (כלומר, הפלאק העמילואיד), בעוד שהאזור השני, מקטע Fc, מאותת למערכת החיסון. מחקרים קודמים העלו כי פינוי הפלאק מתווך על ידי הפעלה של מיקרוגליה, אך חסרו ראיות ניסיוניות ישירות הקושרות את פעילות המיקרוגליה ליעילות הטיפולית של Lecanemab. חוץ מזה, מנגנונים חלופיים בלתי תלויים ב-Fc של הסרת רובד הוצעו גם כן רבות. הצוות בראשותו של פרופ' בארט דה סטרופר הראה שמקטע Fc חיוני, שכן מיקרוגליה הגיבה לנוגדן רק כאשר חלק זה היה פונקציונלי.
באמצעות מודל פנימי של עכבר אלצהיימר שהושתל בתאי מיקרוגליה אנושיים, יצרו החוקרים מערכת מבוקרת שבה יכלו לבחון כיצד לקנמב מפעיל תאים אנושיים וכיצד זה מוביל לפינוי רובד עמילואיד. החוקרים מצאו גם שלנוגדן ללא מקטע Fc לא הייתה השפעה.
"העובדה שהשתמשנו במיקרוגליה אנושית בתוך מודל ניסיוני מבוקר הייתה נקודת החוזק העיקרית של המחקר שלנו. זה אפשר לנו לבדוק את עצם הנוגדנים המשמשים בחולים ולצפות בתגובות ספציפיות לאדם ברזולוציה חסרת תקדים", מוסיפה מגדלנה זילונקה, שותפה לכותבת הראשונה.
התהליכים התאיים של פינוי מיקרוגליאלי
לאחר מכן החוקרים המשיכו להבהיר כיצד מיקרוגליות מנקות את הפלאקים העמילואידים במודל היברידי זה של אדם-חיה בעקבות הפעלת לקנמב. הם זיהו מנגנון תאי מפתח הנחוץ כדי לנקות את הפלאק העמילואיד: כלומר, פגוציטוזיס ופעילות ליזוזומלית. ללא קטע Fc, אף אחד מהתהליכים התאיים הקריטיים הללו לא הופעל. על ידי שילוב של תעתיק תא בודד ומרחבי עם המומחיות הזמינה במרכז VIB-KU לובן לחקר מוח ומחלות, הצוות חשף תוכנית גנים מיקרוגליאלית, המסומנת בביטוי חזק של הגן SPP1. זה התאפשר באמצעות NOVA-ST, טכניקה שפותחה על ידי מעבדת Stein Aerts (VIB-KU Leuven).
הממצאים של צוות המחקר VIB-KU Leuven סוללים את הדרך לטיפולים מעודנים יותר באלצהיימר על ידי הגדרת תוכנית המיקרוגליה הספציפית שמניעה פינוי פלאק יעיל.
"זה פותח דלתות לטיפולים עתידיים שעשויים להפעיל מיקרוגליה מבלי להידרש לנוגדנים. הבנת החשיבות של מקטע Fc עוזרת להנחות את התכנון של תרופות הדור הבא לאלצהיימר", מסכם פרופ' בארט דה סטרופר.
מימון
צוות המחקר במרכז VIB-KU לובן לחקר מוח ומחלות נתמך כלכלית על ידי מועצת המחקר האירופית (ERC), איגוד אלצהיימר ארה"ב, קרן המחקר בפלנדרס (FWO), הקרן הרפואית המלכה אליזבת למדעי המוח, Stichting Alzheimer Onderzoek – Fondation Recherche Alzheimer (STOPALZHEIMER.BE), KU Leuven, VIB, ו-UK College London Research Institute.
