האופן שבו סרטן שלפוחית השתן נוצר ומתקדם הואר כפי שלא היה מעולם במחקר שהובילו חוקרים מ-Will Cornell Medicine ומרכז הגנום של ניו יורק. החוקרים מצאו כי אנזימים אנטי-ויראליים המשנים את ה-DNA של תאים נורמליים וסרטניים הם מקדמי מפתח להתפתחות מוקדמת של סרטן שלפוחית השתן, וכי כימותרפיה סטנדרטית היא גם מקור חזק למוטציות. החוקרים גילו גם שגנים פעילים מדי בתוך מבני DNA מעגליים חריגים בגנים של תאי גידול מניעים עמידות לסרטן שלפוחית השתן לטיפול. ממצאים אלה הם תובנות חדשות לגבי הביולוגיה של סרטן שלפוחית השתן ומצביעים על אסטרטגיות טיפוליות חדשות לסרטן קשה לטיפול זה.
המחקר, שפורסם ב-9 בספטמבר ב-Nature, התמקד בצורה העיקרית של סרטן שלפוחית השתן, קרצינומה של אורותל, שמקורה בתאים המצפים את שלפוחית השתן, השופכה והצינורות המנקזים שתן מהכליות. החוקרים בחנו תאי אורותל ממאירים וטרום ממאירים שנלקחו מאותה קבוצה של חולים בשלבי מחלה שונים. הם השתמשו בריצוף של גנום שלם ובשיטות חישוב מתקדמות כדי למפות מוטציות DNA נפוצות, גרסאות מבניות מורכבות והתזמון שלהן.
"הממצאים שלנו מגדירים מנגנונים בסיסיים חדשים המניעים את האבולוציה של סרטן שלפוחית השתן – מנגנונים שאנו יכולים כעת לחשוב עליהם להתמקד בטיפולים", אמר מחבר בכיר שותף ד"ר Bishoy Faltas, משפחת גלרט-ג'ון פ. לאונרד MD מחקר בהמטולוגיה ואונקולוגיה רפואית ופרופסור חבר לרפואה ולביולוגיה של התא וההתפתחות ב-Weill Cornell Medicine, ואונקולוג במרכז הרפואי ניו-יורק-פרסביטריאן/ווייל קורנל.
ד"ר ניקולס רובין, מנהל הביולוגיה החישובית במרכז הגנום של ניו יורק, וד"ר אוליבייה אלמנטו, מנהל מכון אנגלנדר לרפואה מדויקת ופרופסור לפיזיולוגיה וביופיזיקה ב-Will Cornell Medicine, הובילו את המחקר גם יחד עם ד"ר פלטס. . הכותבים הראשונים היו Duy Nguyen, טכנאי במעבדת Faltas (כיום דוקטורנט בבית הספר לרפואה של הרווארד); וויליאם הופר, מדען ביואינפורמטיקה במרכז הגנום של ניו יורק; וד"ר ויסי ליו, מדריך במעבדת פלטאס.
מטרות טיפוליות מרכזיות נכנסות למוקד
סרטן שלפוחית השתן מתרחש בשיעור של כ-80,000 מקרים בשנה בארצות הברית. ניתן לרפא אותו בניתוח אם נתפס מוקדם, אך כ-30 אחוז מהמקרים מאובחנים בשלבים מאוחרים יותר כאשר הרבה יותר קשה לטפל בו בהצלחה.
החוקרים במחקר החדש מצאו ראיות חזקות לכך שהאנזימים APOBEC3 גורמים למוטציות מוקדמות שעשויות לעזור לעורר התפתחות של סוג סרטן זה. אנזימים אלה התפתחו כדי להשבית את ההדבקה של רטרו-וירוסים על ידי עריכת ה-DNA הנגיפי שלהם, אם כי ידוע שהם יכולים לפעמים לשנות את ה-DNA של התאים עצמם.
"התפקיד המדויק של מוטציות הנגרמות על ידי APOBEC3 בהתחלת סרטן לא היה ברור", אמר ד"ר פלטס, שהוא גם קצין המחקר הראשי במכון אנגלנדר לרפואה מדויקת וחבר במרכז הסרטן של סנדרה ואדוארד מאייר ב- וייל קורנל רפואה. "אבל מצאנו שהמוטציות הללו מופיעות בשלב מוקדם בסרטן האורותל, ומתרחשות אפילו ברקמת אורותל טרום ממאירה". במעבדתו, ד"ר פלטס מתמקד בחקר תפקידם של אנזימים מוטגנים אלה בהנעת התפתחות הסרטן.
החוקרים מצאו שציספלטין וכימותרפיות אחרות המבוססות על פלטינה גורמות להתפרצויות בולטים נוספים של מוטציות, שחלקן ככל הנראה מאפשרות לתאי סרטן אורותל לשרוד טוב יותר ולהתפשט למרות הטיפול.
ממצא מרכזי שלישי היה שגידולי אורותליאליים מכילים לעתים קרובות סידורים מחדש מורכבים של ה-DNA שלהם שיוצרים מקטעים מעגליים של DNA. ה"דנ"א החוץ-כרומוזומליים" (ecDNAs) אלה קיימים מלבד כרומוזומים בגרעין התא ולעתים יכולים להכיל מאות עותקים של גנים המניעים גידול סרטן. החוקרים גילו שאירועי ecDNA אלה נמשכים והופכים מורכבים יותר, תוך שילוב של מקטעי DNA חדשים לאחר הטיפול, דבר המצביע על כך שהם מניעים עמידות לטיפול.
זה גרם לצוות ליצור מודל ניסיוני של גרסת ecDNA של אחד מהגנים הללו, הנקרא CCND1, מווסת מאסטר של מחזור התא במעבדה. תוצאות הניסויים הללו אישרו זאת CCND1 בתצורה חוץ-כרומוזומלית זו מניעה עמידות לטיפול.
בסך הכל, הממצאים מציירים תמונה הרבה יותר ברורה של הגורמים המעוררים ומניעים סרטן אורותל.
"באופן מסורתי, בעת ניתוח גנומים של גידולים, השתמשנו בשיטות המנתחות רק חלק זעיר מה-DNA שלהם, אבל הבנו שיש עוד הרבה מה לגלות אם נרצף את כל ה-DNA שלהם ונשתמש בשיטות חכמות כדי להעריך את זה. נתונים," אמר ד"ר אלמנטו. "אני חושב ששיתוף הפעולה הזה מצדיק את האסטרטגיה הזו".
חוקרי מכון אנגלנדר ומרכז הגנום של ניו יורק מתכננים מחקרים שיתופיים עתידיים גדולים יותר כדי לחפור אפילו יותר עמוק בביולוגיה של סרטן urothelial, למשל, ביצוע רצף גנום שלם של DNA יחד עם קריאות של פעילות הגנים לא רק בדגימות גידולים בכמות גדולה אלא בגידול בודד. תאים.
"השילוב של שתי קבוצות המידע הללו ברמת תא בודד יהיה חשוב ומעניין ביותר", אמר ד"ר רובין.
החוקרים מתכננים גם לחקור יישומים קליניים פוטנציאליים של עבודה זו. החוקרים מקווים שתרופה חדשה שאושרה על ידי ה-FDA מכוונת ל ERBB2 מוצר גן – חלבון קולטן HER2, שנמצא גם בתאי גידול בשד – יעבוד טוב במיוחד בחולי סרטן אורותל עם סימנים חזקים של ERBB2 ecDNAs. הם גם עובדים על מציאת דרכים לחסום היווצרות ותחזוקה של ecDNA.