לאחרונה מחלת פרקינסון של Npj מחקר ניתח גרסאות נדירות של מחלת פרקינסון (PD) בקבוצה בקנה מידה גדול.
לימוד: ניתוח של גרסאות נדירות של מחלת פרקינסון במיליוני אנשים. קרדיט תמונה: Chinnapong/Shutterstock.com
רקע כללי
PD היא הפרעה נוירודגנרטיבית המשפיעה על נוירונים דופמינרגיים ב-substantia nigra. הביטוי של מחלה זו נקשר בשילוב של גורמים, כלומר, הזדקנות, מרכיבים סביבתיים וגנטיקה. מספר מחקרים זיהו גרסאות PD נפוצות ונדירות.
מכיוון שגנטיקה תורמת לסיכונים של התפתחות PD, ניתוח של המבנה הגנטי של אדם מצביע על הסבירות לפתח את המחלה. ניתוח גנטי מבוסס עוקבה בקנה מידה גדול יכול לעזור להבין את השכיחות של גורמים גנטיים הקשורים ל-PD באוכלוסייה.
ניתן להעריך את אחוז נשאי הווריאציה עם המחלה או את החדירה של וריאנט גנטי ספציפי.
חדירות גבוהה מצביעה על קשר חזק בין וריאנט ומצב מחלה, מה שמגדיל את יחס הסיכויים. לעומת זאת, חדירה נמוכה מצביעה על כך שגורמים אחרים קשורים יותר לביטויי המחלה.
גנטיקה של PD נחקרת באמצעות שתי גישות, כלומר, מחקרי אסוציאציות גנום-רחביות (GWAS) ו-PD מונוגני. PD מונוגני הוא מצב נדיר הכולל מוטציה של גן בודד.
רק אחוז קטן מחולי PD פיתחו סוג PD זה. גנים, כגון SNCA, ו-LRRK2הציג תורשה אוטוזומלית דומיננטית, כאשר עותק אחד של כל אחד מהגנים הללו מהורה אחד יכול לבטא את המחלה.
ורוד1 ו DJ-1 מקושרים להורשה אוטוזומלית רצסיבית, כאשר שני עותקי הגנים, אחד מכל הורה נדרשים לביטוי המחלה.
GWAS מסייע לזהות פולימורפיזמים נוקלאוטידים בודדים (SNPs) המגבירים את הסיכון ל-PD. מחקרים אלה מספקים השקפה רחבה יותר על הנוף הגנטי של PD באוכלוסייה.
GWAS מזהה את הגרסאות הנפוצות עם תדירות אללים מינורית (MAF) של יותר מ-5%. GWAS קודם לכן בקנה מידה גדול של בקרת מקרה קבעה תשעים גרסאות של סיכון PD. GBA1 ו LRRK2 וריאנטים נקבעו כגורם הגנטי הנפוץ ביותר בסיכון גבוה לשכיחות PD.
מכיוון שגרסאות נדירות קשורות לפנוטיפ PD שונה במקצת, חשוב לבצע מחקר נוסף על אותו הדבר להבנה טובה יותר.
לגבי המחקר
המחקר הנוכחי העריך מוטציות PD ממסד הנתונים של ClinVar הכולל שלוש קבוצות בקרה גדולות הקשורות ל-PD, כלומר 23andMe, Inc., UK Biobank ו-AMP-PD.
סך של 3 מיליון אנשים, כולל 27,590 מקרים של PD, 6,701 פרוקסי ו-3,106,080 ביקורת, נשקלו במחקר זה. קבוצה זו מציגה הזדמנות גדולה יותר לזהות גרסאות נדירות ב-PD.
מטרת המחקר הנוכחי הייתה ליצור רשימה של גרסאות PD בעלות ביטחון גבוה ונמוך, שתסייע לרופאים להמליץ על בדיקות גנטיות בחולים עם חשד ל-PD.
ממצאי המחקר
669 וריאנטים גנטיים נבחרו למחקרים נוספים כדי להעריך את הקשר שלהם עם ביטוי PD. בסביבות 70% מהווריאציות המוערות לא הראו משמעות קלינית ולא היו להם פרשנויות לא ברורות ב-ClinVar.
עם זאת, 16.3% מ-198 הווריאציות הנותרות סווגו כפתוגניות ו/או פתוגניות ככל הנראה, ו-12.3% סווגו כווריאציות שפירות או כנראה שפירות. חמש גרסאות זוהו כגורמי סיכון ל-PD.
סה"כ 32 גנים נמצאו אחראים ל-669 גרסאות. זוהו חמישה גנים בסיכון גבוה וסיבתי, כלומר PRKN p.R275W, LRRK2 p.G2019S, p.E365K, p.T408M ו-GBA1 p.N409S.
יתר על כן, נמצאו חמש וריאנטים הקשורים מאוד לשכיחות PD, שהם GBA1 p.R502C, p.R296Q, LRRK2 p.R1441H, p.L1795F, ו-p.D179H.
מספר רב של וריאנטים שנחשבו בעבר כקשורים ל-PD לא היו סבירים להיות גורמים חודרים מאוד ל-PD. לעומת זאת, גרסאות אלו יכולות להיות חודרות חלשות או בעלות אופן תורשה רצסיבי.
המחקר הנוכחי מצביע על התפקיד המשמעותי של גרסאות PD, במיוחד LRRK2 ו GBA1, בנהיגה בסיכון ל-PD.
בהשוואה לגרסאות p.R1441H ו-p.G2019S, LRRK2 p.L1795F פחות נחקר. עם זאת, כל הווריאציות הללו ממלאות תפקיד מזיק משמעותי בחולים עם PD. LRRK2 p.L1795F ממוקם בטרמינל C של אזור ROC B, שביטויו יכול להוביל להתפתחות PD.
מחקר שנערך לאחרונה הצביע על ההשפעה התפקודית של וריאנט זה הקשור לפתוגניות שלה. יש לציין, קשר מובהק סטטיסטית בין GBA1 p.D179H ו-PD נצפו עם יחסים מוזרים גבוהים יותר (ORs).
הממצאים הנוכחיים לא הצליחו לאמת את התוצאות של מחקר קודם שהצביע על שש גרסאות כפתוגניות או פתוגניות.
למרות שהמחקר הנוכחי לא מצא ראיות כלשהן המאששות את הממצאים הנ"ל, יש להתייחס לגרסאות אלה בזהירות ויש לפרש אותן בקפידה בעתיד.
מסקנות
לסיכום, המחקר הנוכחי סיפק רשימה של חמש גרסאות הקשורות מאוד ל-PD. ניתן להשתמש בגרסאות אלה במדויק כדי לקבוע סיכוני PD אצל אדם.
מחקר זה אמור לאפשר ליועצים גנטיים לקבוע סיבוכים עקב נוכחותם של גרסאות נדירות של PD.
