חלבונים הם המנועים של החיים, המניעים תהליכים כמו תנועת שרירים, ראייה ותגובות כימיות. הסביבות שלהם – מים, ממברנות שומנים או שלבים מעובים אחרים – קריטיים לתפקודם, מעצבים את המבנה והאינטראקציות שלהם.
עם זאת, שיטות מודרניות רבות לעיצוב חלבון, כולל כלים מבוססי בינה מלאכותית, מתעלמות לעתים קרובות מהאופן שבו הסביבה הזו משפיעה על חלבונים. פער זה מגביל את היכולת שלנו ליצור חלבונים בעלי פונקציות חדשות, ומאט את ההתקדמות ברפואה ובביו-הנדסה.
קבוצה אחת של חלבונים הפועלים בסביבות מיוחדות כאלה הם קולטני הממברנה, הפועלים כמו "אנטנות ביולוגיות", חשים אותות מהסביבה ומעוררים תגובות תאי.
בין חלבונים, קולטני G-protein-coupled (GPCRs), הם מרכזיים לאופן שבו התאים חשים ומגיבים לגירויים חיצוניים. כדי לבצע את האיתות שלהם, GPCRs מסתמכים על משחק גומלין עדין בין יציבות מבנית, גמישות וקשירת ליגנד, פעולות איזון שמתווך לעתים קרובות על ידי מים. אלה מאפשרים ביחד ל-GPCRs להחליף צורה ולתקשר את האותות שהם מקבלים לתוך התא.
כל כך חיוניים הם שומרי הסף המולקולריים הללו לתפקוד סלולרי תקין, שכשליש מכל התרופות בשוק מכוונות אליהם. אבל GPCRs הם גם בחזית הנדסת חלבון, עם מאמצים שנעשו לצבוט את הקולטנים האלה כדי להגביר את יעילות התרופות, לפתח טיפולי מחלה חדשים, ואפילו לייעודם מחדש בתור חיישנים ביולוגיים בביולוגיה סינתטית.
המלכוד? GPCRs הם מורכבים להפליא, והסתמכות העדינה שלהם על מים לתפקוד הייתה בלתי אפשרית להנדסה רציונלית – עד עכשיו.
צוות של מדענים בראשות פטריק בארת' ב-EPFL פיתח כלים חישוביים מתקדמים שמטרתם לשנות את קנה המידה של אינטראקציות בתיווך מים של GPCRs כדי לעצב קולטני ממברנה חדשים שעולים על מקביליהם הטבעיים. עבודתם, שפורסמה כעת ב כימיה של הטבעיכול להוביל לתרופות טובות יותר וכלים חדשים בביולוגיה סינתטית.
מים נמצאים בכל מקום. זהו הגיבור הבלתי מוכר של תפקוד החלבון, אך לעתים קרובות מתעלמים ממנו בעיצוב, במיוחד כאשר אנו מסתכלים על סגסוגת קולטני הממברנה, כי קשה ליצור מודל מפורש. רצינו לפתח שיטה שיכולה לעצב רצפים חדשים תוך חשיבה על ההשפעה של מים ברשתות קשרי מימן מסובכות שכל כך חיוניות לתיווך אותות לתוך התא".
לוקאס רודן, המחבר הראשון של המחקר
בלב המאמץ נמצא כלי עיצוב חישובי בשם SPaDES. החוקרים השתמשו בו כדי ליצור GPCR סינתטיים. החל מהקולטן לאדנוזין A2A כתבנית. הם התמקדו בשינוי "מרכזי התקשורת" שלו, אתרי אינטראקציה מרכזיים בין מולקולות מים וחומצות אמינו. רכזות אלו פועלות כמו מרכזיות, ומעבירות מידע בכל החלבון. על ידי תכנון רשתות המייעלות חיבורים בתיווך מים, הצוות יצר 14 גרסאות קולטניות חדשות.
תוכנת SPaDES אפשרה להם לדמות כיצד שינויים אלו ישפיעו על צורות ותפקוד הקולטנים במצבים קריטיים שונים. לאחר בדיקה חישובית, הצוות סינתז את הקולטנים המבטיחים ביותר ובדק את פעילותם בתאים.
מה שהם מצאו היה מדהים: צפיפות האינטראקציות המתווכות במים התבררה כגורם מרכזי בפעילות הקולטנים. קולטנים עם יותר מאינטראקציות אלו הראו יציבות גבוהה יותר ויעילות איתות. העיצוב המבטיח ביותר, שנקרא Hyd_high7, אפילו אימץ צורה בלתי צפויה ובלתי צפויה, ואימת את דגמי העיצוב.
14 הקולטנים החדשים עלו על מקביליהם הטבעיים בכמה דרכים, כולל יכולתם להישאר יציבים בטמפרטורות גבוהות ויכולתם המשופרת לקשור מולקולות איתות. תכונות אלו הופכות אותן לא רק לעליונות מבחינה תפקודית, אלא גם לחוזקות יותר לשימוש בגילוי תרופות ובביולוגיה סינתטית.
העבודה טומנת בחובה פוטנציאל עצום לרפואה וביוטכנולוגיה. על ידי הפעלת הנדסה מדויקת של קולטני ממברנה, השיטה החדשה יכולה להוביל לטיפולים ממוקדים יותר למחלות כמו סרטן והפרעות נוירולוגיות. מעבר לרפואה, ניתן להשתמש בקולטנים סינתטיים אלו בחיישנים ביולוגיים או בכלים אחרים לזיהוי שינויים סביבתיים.
הממצאים מאתגרים גם הנחות ארוכות לגבי אופן פעולתם של GPCRs, וחושפים גמישות בלתי צפויה ברשתות האינטראקציה שלהם בתיווך מים. זה פותח אפיקים חדשים לבחינת פוטנציאל בלתי מנוצל של חלבונים אלה בטבע ובמעבדה.
תורמים אחרים
- מכללת ביילור לרפואה
- לילי מרכז ביוטכנולוגיה בסן דייגו
- לילי מעבדות מחקר