ליסנספליה היא ספקטרום של הפרעות גנטיות נדירות שבהן המוח לא מצליח לפתח את הקפלים שלו. ההפרעות קשורות לרוב להתקפים ולמוגבלות שכלית וכיום אין טיפולים זמינים.
מחקר חדש של ייל, לעומת זאת, זיהה מנגנון מולקולרי שעומד בבסיס כמה הפרעות ליסנספליה – ותרופה המונעת והופכת מומי ליסנספליה באורגנואידים (העתקים קטנים ותלת מימדים של מוחות מתפתחים המאפשרים למדענים לחקור התפתחות מוחית מוקדמת).
הממצאים, שדווחו ב-1 בינואר ב-Nature, עשויים להצביע על יעד לטיפול, אומרים החוקרים.
ליסנספליה שייכת לקבוצת הפרעות שאנו מכנים מומים של התפתחות קליפת המוח, כלומר ההתפתחות התקינה ומבנה המוח מופרעים. הם נוצרים בגלל שגנים מסוימים שחשובים מאוד להתפתחות המוח מושפעים ממוטציות נדירות".
אנג'ליקי לובי, פרופסור לנוירוכירורגיה ולמדעי המוח, בית הספר לרפואה ייל (YSM) ומחברת בכירה של המחקר
המחקר החדש מתבסס על מחקר גילוי גנים שנערך על ידי תוכנית ייל לנוירוגנטיקה וחלוצה על ידי הסופר הבכיר מוראט גונל, פרופסור סטרלינג לנוירוכירורגיה ופרופסור לגנטיקה ולמדעי המוח ב-YSM. במשך שנים, התוכנית אספה דגימות דם מחולים שנפגעו ממומי מוח על מנת לזהות מוטציות גנטיות הקשורות להפרעות שלהם.
"עברו 17 שנים מאז שהמשפחה הראשונה נרשמה למחקר שלנו, והן במקרה אחת המשפחות במחקר", אמרה קאיה בילגובר, פרופסור חבר נלווה לנוירוכירורגיה וגנטיקה ב-YSM, ומחברת בכירה של הספר. לִלמוֹד. "רמה זו של מחויבות קולקטיבית, כולל של מטופלים ומשפחות, מעוררת השראה".
מחקרים קודמים קשרו מספר גנים לליסנספליה, אך ישנם מקרים מסוימים של חולים שבהם הגורמים הגנטיים נותרו לא ידועים. יתרה מכך, כיצד מוטציות גנטיות אלו מובילות למעשה ל-lisencephaly ברמה המולקולרית לא הובנה היטב.
עבור המחקר החדש, חוקרים מצאו גן חדש הקשור לליסנספליה ולאחר מכן פיתחו אורגנואידים במוח מתאי חולים עם שני סוגים שונים של ליסנספליה. באופן ספציפי, הם לקחו תאים מקווצות שיער של המטופלים ובאמצעות שיטה כימית, הפכו את התפתחות התאים, ודחפו אותם לשלב תאים מוקדם יותר, לא מתמחה. לאחר מכן החוקרים תכנתו מחדש את התאים כדי להפוך לנוירונים, שצמחו יחד ויצרו אורגנואידים תלת מימדיים.
יחד עם קיפול מועט עד ללא קיפול במוחם, לאנשים עם ליסנספליה יש גם קליפת מוח עבה מהרגיל. האורגנואידים שגדלו מתאי המטופלים עבור המחקר החדש פיתחו גם מבנים דמויי קליפת מוח עבים יותר מאשר אורגנואידים בריאים, בדומה למה שנצפה בליסנספליה, מצאו חוקרים.
צוות המחקר גם ביצע מספר ניתוחים כדי להעריך את רמות ביטוי הגנים והחלבון באורגנואידים. הממצאים שלהם הצביעו על חוסר ויסות במסלול mTOR (המטרה היונקת של rapamycin) בשני סוגי האורגנואידים של ליסנספליה שהם חקרו.
"זהו מסלול בסיסי השולט בהיבטים רבים ושונים של מטבוליזם תאי כדי לשמור על הומאוסטזיס תאי", אמר לובי. "ואנחנו יודעים על הפרעות רבות שבהן מסלול ה-mTOR פעיל יתר על המידה, אבל כאן גילינו שבליסנספליה הוא למעשה מתפקד בצורה לא טובה."
בסופו של דבר, החוקרים חשפו את האורגנואידים לתרופה שמגבירה את פעילות מסלול ה-mTOR וגילו שהיא יכולה למנוע ולהפוך את העיבוי של האזור דמוי הלוחית האורגנואידית בהתאם למועד החדרתו.
"כרגע, ברפואה אין לנו דרך להאט או להפוך את המומים המבניים במוח בליסנספליה, לא במהלך ההיריון או אחריו", אמר המחבר הראשי Ce Zhang, שהיה MD-Ph.D. סטודנט במעבדות בילגובר ולובי ובקרוב יתחיל התמחות נוירולוגית ב-Ceders-Sinai בלוס אנג'לס. "זה מגביל אותנו לטיפול בסימפטומים, אבל אפילו זה יכול להיות קשה, שכן התקפי ליסנספליה עשויים שלא להיות נשלטים היטב באמצעות תרופות אנטי-אפילפטיות טיפוסיות."
אבל מכיוון שהמחקר הראה שמסלול ה-mTOR מעורב בשני סוגים שונים של ליסנספליה, הוא מצביע על כך שזה עשוי להיות המקרה לסוגים נוספים של ליסנספליה – או אולי אפילו בכל הספקטרום של הפרעות ליסנספליה.
"אם יש מסלול התכנסות משותף בין ההפרעות הללו, ללא קשר לגורם הגנטי, זה יכול להיות שטיפול אחד, כמו מפעיל mTOR כמו זה שבדקנו במחקר, עשוי להיות מועיל לחולים בכל ספקטרום הליסנספליה", אמר ג'אנג. .
בהמשך, החוקרים שואפים לקבוע אם מסלול mTOR מעורב בסוגים גנטיים אחרים של ליסנספליה ולחפור עמוק יותר כיצד מסלול mTOR תת פעיל מוביל לליסנספליה.
"ממצאים אלה מרחיבים את הידע שלנו על המסלול הזה, ומדגישים את האיזון העדין שיש לעמוד בו להתפתחות מוח בריאה", אמר לובי. "עכשיו אנחנו רוצים להבין מה בדיוק קורה מבחינה מולקולרית כאשר mTOR אינו מופעל".
חשוב יהיה לבחון יישומים קליניים פוטנציאליים של מפעילי mTOR גם בספקטרום זה של הפרעות, הוסיף בילגובר, שכן מועיל לחולים למרות שגילויים בסיסיים הם המוטיבציה המתמשכת של התוכנית.
