אנשים רבים ברחבי העולם סובלים ממחלת כבד כרונית (CLD), המהווה דאגות משמעותיות לנטייתה להוביל לקרצינומה של הכבד או לאי ספיקת כבד. CLD מאופיין בדלקת ובפיברוזיס. תאי כבד מסוימים, הנקראים תאי כבד (HSCs), תורמים לשני המאפיינים הללו, אך לא ברור לחלוטין כיצד הם מעורבים באופן ספציפי בתגובה הדלקתית. במאמר שפורסם לאחרונה ב כתב העת FASEBצוות בראשות חוקרים מאוניברסיטת טוקיו לרפואה ודנטלית (TMDU) חשף את תפקידו של חלבון A20 הקשור לנמק של גורם α, מקוצר ל-A20, באיתות הדלקתי הזה.
מחקרים קודמים הצביעו על כך של-A20 יש תפקיד אנטי דלקתי, שכן עכברים החסרים חלבון זה מפתחים דלקת מערכתית חמורה. בנוסף, גרסאות גנטיות מסוימות בגן המקודד ל-A20 גורמות לדלקת כבד אוטואימונית עם שחמת. עבודה זו ואחרת שפורסמה גרמה לצוות TMDU להתעניין כיצד A20 מתפקד ב-HSCs כדי להשפיע על הפטיטיס כרונית.
פיתחנו קו ניסיוני של עכברים שנקרא נוק אאוט מותנה, שבו כ-80% עד 90% מה-HSCs חסרו ביטוי A20. כמו כן חקרנו בו זמנית את המנגנונים הללו בקו תאי HSC אנושי בשם LX-2 כדי לעזור לאשש את הממצאים שלנו בעכברים."
ד"ר סיי קקינומה, מחבר המחקר
כאשר בחנו את הכבדים של עכברים אלה, הצוות ראה דלקת ופיברוזיס קל מבלי לטפל בהם בגורם מעורר כלשהו. זה הצביע על כך שהתגובה הדלקתית שנצפתה הייתה ספונטנית, מה שמצביע על כך ש-HSCs דורשים ביטוי A20 כדי לדכא דלקת כבד כרונית.
"באמצעות טכניקה שנקראת רצף RNA כדי לקבוע אילו גנים באו לידי ביטוי, מצאנו ש-HSCs של עכברים חסרי A20 הציגו דפוסי ביטוי התואמים עם דלקת", מתאר ד"ר יאסוהירו אסאינה, אחד הכותבים הבכירים של המחקר. "תאים אלה גם הראו רמות ביטוי לא טיפוסיות של כימוקינים, שהם מולקולות איתות חשובות לדלקת."
כשעבדו עם התאים האנושיים LX-2, החוקרים ביצעו תצפיות דומות לאלו של ה-HSCs של העכברים. לאחר מכן הם השתמשו בטכניקות מולקולריות כדי לבטא כמויות גבוהות של A20 בתאי LX-2, מה שהביא לירידה ברמות הביטוי הכימוקין. באמצעות חקירה נוספת, הצוות זיהה את המנגנון הספציפי המסדיר את התופעה.
"הנתונים שלנו מצביעים על כך שחלבון בשם DCLK1 יכול להיות מעוכב על ידי A20. DCLK1 ידוע כמפעיל מסלול פרו-דלקתי חשוב, המכונה איתות JNK, שמגביר את רמות הכימוקין", מסביר ד"ר קקינומה.
עיכוב של DCLK1 בתאים עם ביטוי A20 שהופל הביא לביטוי כימוקין נמוך בהרבה, תמיכה נוספת בכך ש-A20 מעורב בדלקת ב-HSCs דרך מסלול DCLK1-JNK.
בסך הכל, מחקר זה מספק ממצאים משפיעים המדגישים את הפוטנציאל של A20 ו-DCLK1 בפיתוח טיפולי חדשני עבור הפטיטיס כרונית.
