חוקרים זיהו לראשונה "סמנים מולקולריים" הקשורים לניוון – שינויים הניתנים לצפייה בתאים וברשתות מווסתות הגנים שלהם – המשותפים למספר צורות של דמנציה המשפיעות על אזורים שונים במוח. באופן קריטי, המחקר בהובלת UCLA, שפורסם בכתב העת תָאזיהו גם סמנים ספציפיים לצורות שונות של דמנציה, והממצאים המשולבים מייצגים שינוי פרדיגמה פוטנציאלי בחיפוש אחר סיבות, טיפולים ותרופות.
"עבודה זו מספקת תובנה חדשה למנגנונים של ניוון עצבי ומזהה מסלולים מועמדים חדשים לפיתוח תרופות", אמר הסופר הבכיר והמתאים דניאל גיסווינד, MD, PhD, פרופסור לגנטיקה אנושית, נוירולוגיה ופסיכיאטריה בבית הספר לרפואה של דוד גפן. ב-UCLA ומנהל המכון לבריאות מדויקת ב-UCLA Health.
מחקרים קודמים התמקדו בהפרעה בודדת בכל פעם. המכונה מחקרי מקרה-ביקורת, הם השוו תאים "חולים" לתאים נורמליים ולעתים קרובות רק התמקדו באזור מוח אחד. אבל במחקר זה, המדענים בחנו גם שינויים מולקולריים על פני שלוש צורות שונות של דמנציה שיכולות להיות כרוכות ב"פתולוגיה של טאו", הצטברות של חלבון טאו לא תקין באזורים פגיעים הנבדלים בין הפרעות.
הם ביצעו ניתוח גנומי חד-תא על יותר ממיליון תאים כדי לזהות סמנים מולקולריים שונים ומשותפים בשלושה מצבים קשורים: מחלת אלצהיימר, דמנציה פרונטומפורלית (FTD) ושיתוק על-גרעיני מתקדם (PSP). בנוסף לאימות שינויים שנצפו בעבר ב-AD, הם מזהים עשרות סוגי תאים שהשינויים שלהם משותפים למספר דמנציות ומספר סוגי תאים שהשינויים במחלה שלהם היו ספציפיים להפרעה אחת, שרבים מהם לא זוהו קודם לכן.
"למצבים שונים יש דפוסי ניוון שונים. הנחנו שהשוואה בין מקרים מהפרעות שונות, בנוסף להשוואת מקרה-בקרה טיפוסית, תהיה שימושית כדי לזהות מרכיבים משותפים של ניוון עצבי וכדי להבין שינויים ספציפיים לסוג התא העומדים בבסיס כל אלה. תנאים," אמר Geschwind, והוסיף כי רוב המחקרים מציגים רק אזור מוחי אחד – בדרך כלל האונה הקדמית.
בדמנציה ומחלות נוירודגנרטיביות באופן כללי יותר, אזורים ותאים ספציפיים במוח הם הפגיעים ביותר בכל מחלה. זה מה שמוביל לתסמינים ולסימנים השונים על פני הפרעות. מכיוון שפגיעות אזורית היא מאפיין ליבה של ההפרעות, הנחנו כי לימוד יותר מאזור אחד ייתן תובנות חדשות, וזה היה המקרה. בנוסף לזיהוי סמנים מולקולריים משותפים ומובחנים, הראינו כיצד הסיכון הגנטי קשור למסלולים הספציפיים למחלה המשתנים במוח."
דניאל גישווינד, MD, PhD, פרופסור לגנטיקה אנושית, נוירולוגיה ופסיכיאטריה בבית הספר לרפואה של דיוויד גפן ב-UCLA ומנהל המכון לבריאות מדויקת ב-UCLA Health
באמצעות עיצוב מחקר זה, החוקרים מצאו ארבעה גנים שסימנו נוירונים פגיעים בכל שלוש ההפרעות, והדגישו מסלולים שניתן להשתמש בהם לפיתוח גישות טיפוליות חדשות.
הסופרת הראשונה ג'סיקה רקסך, MD, PhD, עוזרת פרופסור לנוירולוגיה וגנטיקה נוירו-התנהגותית בבית הספר לרפואה של דיוויד גפן ב-UCLA, אמרה שעבודה זו "שינתה באופן עמוק את נקודת המבט שלה על המנגנונים העומדים בבסיס הרגישות למחלות.
"זה מדהים ומשפיל שזיהיתי כמה הבדלים מולקולריים מובהקים שמבדילים תאים מאנשים עם צורה אחת של דמנציה מאלה עם מחלות קרובות. למרות שההבדלים הספציפיים למחלה היו מהמיעוט של השינויים שנצפו במוחות חולים, הם הממצא המפתיע הזה פותח אפיקים חדשים להבנה מדוע וכיצד גנים מסוימים משפיעים על הסיכון לפתח מחלת מוח אחת על פני מצב אחר.
ביחד, אלצהיימר, FTD ו-PSP משפיעים על יותר מ-28 מיליון אנשים ברחבי העולם. למרות שאלצהיימר נחקר בהרחבה, אין תרופה, ותרופות קיימות מאושרות רק מאטות את התקדמות המחלה. ישנם מעט ניסויים קליניים זמינים עבור FTD ו-PSP.
"יצרנו משאב מידע נרחב שסולל את הדרך לזיהוי וחקירה של מועמדים טיפוליים חדשים לדמנציה נוירודגנרטיבית", אמר רקסך. "זיהינו מולקולות ספציפיות שניתן לקדם כעת כמווסתות פוטנציאליות של מחלות במערכות ניסוי – חשוב מכך, מבוססות על נתוני מחלות אנושיות ראשוניות. בנוסף, חשפנו תופעות מושגיות בלתי צפויות שעשויות להסביר מדוע תאים מסוימים מפגינים יותר גמישות או פגיעות למחלות, ואנו להוטים לחקור את הממצאים הללו עוד יותר."
החוקרים:
- זיהה שינויים ייחודיים ספציפיים למחלת האלצהיימר והוכיחו כי מספר ממצאים באלצהיימר נצפו גם על פני ההפרעות האחרות, בזיהוי מטרות להתפתחות טיפולית.
- מצא ש"תוכניות חוסן תאי" – מנגנונים מולקולריים התומכים בתאים בתגובה לפציעה – הופעלו או נכשלו בצורה שונה, כאשר השוו את אותם סוגי תאים על פני הפרעות.
- הופתעו לגלות שבכל אחת משלוש ההפרעות היו שינויים בתאים של קליפת הראייה הראשונית – אזור המוח שמעבד מידע חזותי ושנחשב שאינו מושפע מדמנציה. ב-PSP, גילוי זה חשף שינויים שלא ידועים בעבר בתאי מוח הנקראים אסטרוציטים.
- זיהה שינויים ספציפיים בביטוי של גנים מסוימים הקשורים לטאו ואחרים ב-PSP. נראה כי אלו מתואמים לדפוס הייחודי של ניוון תאי מוח הנצפה ב-PSP.
המחברים, שיתחילו בשלב הבא בניסויים כדי לאמת את האופי הסיבתי של ממצאיהם, צופים שהמחקר יהווה השראה למחקר דומה להפרעות צולבות.
"נתונים אלה מראים שגנים ידועים בסיכון פועלים במצבי עצב וגליה ספציפיים או בסוגי תאים שונים בין הפרעות קשורות. יתרה מכך, מצבי מחלה הקשורים סיבתיים עשויים להיות מוגבלים לסוגי תאים ואזורים ספציפיים", תָא המאמר מסכם. "זה מדגיש את החשיבות של בחינת אזורי מוח מרובים כדי להבין מסלולי מחלה סיבתיים ברמה התאית, שאנו מראים מספקים תמונה ברורה יותר של היבטים משותפים וספציפיים למחלה של חוסן ופגיעות כדי לייעד את מפת הדרכים הטיפולית."
