מחקר חושף מסלולי איתות מרכזיים המניעים גרורות של סרטן ריאות

כשמדובר בגרורות בסרטן, צריך שניים לטנגו. זה היה אחד הממצאים המרכזיים של מחקר חדש שהובילו חוקרים ממרכז הסרטן Memorial Sloan Kettering (MSK): מסלולי האיתות TGF-beta ו-RAS עובדים יחד כדי לדרבן את התפשטות הסרטן באדנוקרצינומה של הריאה, גורם מוביל למקרי מוות מסרטן מסביב לעולם.

הסר אחד משני האותות הללו, וסרטן הריאות לא יוכל להתפשט (לחולל גרורות) לחלקים חדשים בגוף, כך עולה מהממצאים שלהם במודלים של בעלי חיים.

המחקר, שפורסם ב-6 בספטמבר ב תָאמצביע על הזדמנויות חדשות למניעת גרורות, הודות להבנה מעודכנת של התהליכים הבסיסיים.

"כ-9 מתוך 10 מקרי מוות מסרטן נגרמים על ידי גרורות", אומר ג'ון הו לי, PhD, הכותב הראשון של המחקר וחוקרת פוסט-דוקטורט במעבדה של מחברת המחקר הבכירה ג'ואן מסאגואה, PhD. "לכן למחקר להבנה, מניעה ולטפל בגרורות יש פוטנציאל גדול לשפר את חייהם של אנשים רבים".

סיפור על שני מסלולי איתות: TGF-beta ו-RAS

בפני עצמו, TGF-beta -; סוג של חלבון איתות המכונה ציטוקין -; אינו יעד סמים אידיאלי. הסיבה לכך היא שהוא ממלא מגוון תפקידים חשובים בכל הגוף, מה שהופך אותו כמעט בלתי אפשרי לחסום מבלי להסתכן בתופעות לוואי גדולות.

TGF-beta ממלא בדרך כלל תפקידים קריטיים בתוכניות המסדירות התפתחות עוברית ותיקון פציעה. אבל תוכניות אלה מופעלות גם בתאים סרטניים במהלך גרורות, ומעניקות לתאים שאינם ניידים את היכולת לנסוע ולפלוש לרקמות.

עם זאת, גרורות במקרה זה דורשות גם תשומות ממסלול ה-RAS, מצאו החוקרים.

התפקיד הנורמלי של RAS הוא להעביר אותות מחוץ לתא לגרעין התא, שם הוא מפעיל גנים השולטים בגדילה, בחלוקה ובבידול של תאים.

כאן, החוקרים קבעו שגורם שעתוק (חלבון המווסת באופן ספציפי את פעילותם של גנים מסוימים) הנשלט על ידי RAS ממלא תפקיד קריטי בגרורות. זה ידוע בתור RAS response element binding protein 1 (RREB1). הם גילו ש-RREB1 משתף פעולה עם קומפלקס איתות בשם SMAD4, אשר נשלט על ידי TGF-beta. ועיכוב RREB1 השבית את התהליך הגרורתי במודלים של עכברים, מה שמרמז שזה יכול להיות מטרה פוטנציאלית לתרופה חדשה -; הן בסרטן ריאות והן במחלות קשורות כמו פיברוזיס ריאות.

מדוע ההקשר הוא המפתח לתפקידו של TGF-beta בגרורות סרטן

המחקר מפגיש שני תחומי מחקר ותיקים עבור מעבדת Massagué: איתות TGF-beta וגרורות.

ד"ר Massagué, שהוא מנהל מכון סלואן קטרינג וכן המנהל המדעי הראשי של MSK, ידוע בעבודתו החלוצית שחשפה את מנגנון הפעולה להפיכת איתות של גורם גדילה בטא (TGF-beta). משפחת חלבוני TGF-beta ממלאת תפקיד מפתח בשגשוג והתמיינות של סוגי תאים רבים ושונים, השולטת ביצירה והתחדשות של רקמות מחיים עובריים ועד לבגרות.

אנו יודעים שמסלול TGF-beta מקדם תיקון פציעה ומדכא היווצרות של גידולים ברקמות בריאות, אך כאשר גידולים מצליחים לגדול, הוא מקדם גרורות. אז זו שאלה גדולה שרצינו להבין: איך זה שגרורות יכולות לקחת משהו שקיים בדרך כלל כדי לשמור על בריאות הרקמות, להפוך אותו ולהשתמש בו כדי לקדם צמיחה גרורתית? וזה הוביל לתוכנית שלמה של מחקר במעבדה שלי".

Joan Massagué, PhD, מחברת מחקר בכירה

דרך נוספת לנסח זאת היא ש-TGF-Beta עוזר לתאים נורמליים להתחדש, אך כאשר הסרטן משתתף בו, התחדשות זו הופכת לצמיחה בורחת במקום התחדשות בריאה.

במחקר זה, הצוות שופך אור חדש על המנגנונים הפועלים בתהליך, וחשף כי דרושים תשומות RAS ו-TGF-Beta כדי שהגרורות יתחילו להמריא -; לפחות בצורה הנפוצה ביותר של סרטן ריאות, שבה הצמיחה של רקמת צלקת סיבית היא מרכיב מרכזי.

מעבר לסרטן, פיברוזיס ריאות המונע על ידי TGF בטא משפיע על מאות אלפי אנשים ברחבי העולם. למרות שהמיקוד ל-TGF-Beta נתפס כמבטיח, שימוש במעכבי TGF-Beta לטווח ארוך לטיפול בסרטן גרורתי או פיברוזיס עלול להוביל לתופעות לוואי משמעותיות. לדוגמה, שיבוש עבודת ה-TGF-Beta יכול להוביל לפעילות מוגזמת במערכת החיסון, מציין ד"ר Massagué.

"אז תעשיית הביוטק חיפשה דרכים להתמקד ב-TGF בטא רק במשרה חלקית או בדרכים מוגבלות", הוא אומר. "כאן גילינו מועמד חדש להתערבות מסוג זה, המתמקד רק באות בן/בת זוג שכעת אנו יודעים שהוא נדרש גם לגרורות ופיברוזיס".

הבנה נוספת של יכולת התפשטות הסרטן

המחקר הוא חלק ממאמצים רחבים יותר ברחבי MSK לשפוך אור חדש על האופן שבו הסרטן מתקדם ומתפשט.

"בהתבוננות באינטראקציות בין סרטן לסביבה שבה הוא גדל -; מה שאנו מכנים 'מיקרו-סביבה של הגידול' -; אנחנו מתחילים לחשוף כיצד תוכניות סרטן מונעות על ידי אותות ספציפיים, הכוללות דפוסי תגובה שנקבעו מראש שמשנים את ההתנהגות של התא הסרטני ושל תאים סמוכים", מסביר ד"ר מסאגואה.

במקרה זה, אותם תאים סמוכים כוללים פיברובלסטים המייצרים סיבי קולגן.

יתרה מכך, מחקרים כמו זה המבקשים להבין את הכוחות מאחורי גרורות חושפים עוד יותר כיצד התחזוקה וההתחדשות הכוללת של רקמות לאחר פציעה מאורגנים היטב ומתוזמרים, אומר ד"ר מסאגואה.

"אז נוכל להרחיב את ההבנות הללו לסוגי גידול אחרים, לאיברים אחרים בגוף שבהם מתפתחות גרורות, לצורות אחרות של פיברוזיס", הוא אומר.

מחקר שיכול לקרות רק במקום כמו MSK

המחקר גם מדגים את כוחו של שיתוף פעולה מדעי ומה אפשרי במקום כמו MSK, שבו שיתוף פעולה בין דיסציפלינות מדעיות הוא היבט מרכזי של התרבות, אומר ד"ר Massagué.

לדוגמה, הוא אומר, ד"ר לי, המחבר הראשון של המחקר, גייס משתפי פעולה מדעיים מרחבי מכון סלואן קטרינג ובית החולים ממוריאל כדי לתרום להיבטים של המחקר שנפלו מחוץ להתמחויות המעבדה.

"הפרויקט הזה לקח כמה שנים, ולפני שידענו לאן הוא הולך להוביל, אופי השאלות המדעיות שד"ר לי שאל לגבי גרורות משך חוקרים אחרים", אומר ד"ר מסגואה.