סרטן המעי הגס הוא אחד הגורמים המובילים למוות מסרטן ברחבי העולם. בשנים האחרונות, טיפולים אימונותרפיים – טיפולים המפעילים מחדש את מערכת החיסון כדי לתקוף תאי גידול – שינו את הטיפול בסוגים רבים של סרטן. עם זאת, רוב החולים עם סרטן המעי הגס גרורתי אינם מגיבים לטיפולים אלו.
מחקר בראשות דר. אדוארד באטל ואלחנדרו פראדוס (שניהם מ-IRB ברצלונה וחברים ב-CIBERONC), יחד עם ד"ר הולגר היין, מ-CNAG, שופכים אור על המנגנונים המגבילים את היעילות של טיפולים אלו ומציעים אסטרטגיות לשיפורה. פורסם ב גנטיקה של הטבעהמחקר חושף כיצד, באמצעות הורמון הנקרא TGF-β, גידולי המעי הגס בונים מחסום כפול שמונע מתאי מערכת החיסון לפעול נגד הסרטן. מצד אחד, TGF-β מונע ממספר מספיק של לימפוציטים מסוג T (התאים האחראים על חיסול תאים סרטניים) להגיע לגידול מהדם. מצד שני, הוא חוסם את התרחבות תאי ה-T המעטים שמצליחים לחדור לגידול.
העבודה שלנו מראה שגידולים מגנים על עצמם מפני אימונותרפיה על ידי מניפולציה של הסביבה שלהם כדי להאט את התגובה החיסונית בשתי חזיתות. הבנת שפת התקשורת הזו בין הגידול למערכת החיסון פותחת את הדלת לתכנון אסטרטגיות שיכולות לבטל את ההגנות הללו ובכך לשפר את יעילות האימונותרפיה".
ד"ר אדוארד באטל, פרופסור מחקר של ICREA, ראש המעבדה לסרטן המעי הגס ב-IRB ברצלונה, וחוקר CIBERONC
"על ידי ריצוף של תאים בודדים בתוך המיקרו-סביבה של הגידול, הצלחנו לאפיין את השחקנים העיקריים המושפעים מ-TGF-β", מסביר ד"ר הולגר היין, ראש קבוצת גנומיקת תא יחיד ב-CNAG ופרופסור למחקר ב-ICREA. "באמצעות טכנולוגיה מתקדמת, ראינו כיצד TGF-β חוסם את יעילות האימונותרפיה וזיהינו מטרות טיפוליות חדשות לשיפור הטיפולים בסרטן המעי הגס." המומחיות של צוות CNAG בטכנולוגיות של תא בודד, אימונולוגיה סלולרית וניתוח נתונים הייתה המפתח לחשיפת האופן שבו TGF-β חוסמת את המערכת החיסונית בסרטן המעי הגס גרורתי.
שני מחסומים שחוסמים הגנות
המחקר משלב מודלים ניסיוניים של גרורות בעכברים עם ניתוחים של גידולים ממטופלים. החוקרים ביקשו להבין כיצד TGF-β מתווך עמידות לאימונותרפיה, תופעה שצפו בעבר.
מה שהם הבחינו במחקר זה הוא ש-TGF-β פועל כאות "אין כניסה": הוא מונע מתאי T המסוגלים לתקוף את הגידול להסתובב בדם. במקביל, הוא משנה תאים הנקראים מקרופאגים כדי לייצר חלבון, אוסטאופונטין, אשר בתורו מאט את ההתרבות של מעט תאי ה-T שמצליחים לחדור לגרורות. השילוב של שתי הפעולות הופך את הגידול כמעט בלתי נראה למערכת החיסון.
"במודלים הניסויים שלנו, כאשר אנו חוסמים את פעולת ה-TGF-β, תאי החיסון היו מסוגלים להיכנס באופן מסיבי לגידול ולהחזיר את יכולתם לתקוף", מסבירה ד"ר אנה הנריקס, המחברת הראשונה של המאמר. "יתר על כן, כאשר שילבנו את החסימה הזו עם אימונותרפיה, ראינו תגובות אנטי-גידול חזקות מאוד", מוסיפה ד"ר מריה סלבני, גם מחברת שותפה.
אסטרטגיות טיפוליות חדשות
למרות שקיימים ניסויים קליניים למעכבי TGF-β, השימוש בתרופות אלו בחולים מוגבל כיום בשל תופעות הלוואי שלהן. מחקר זה מציע כי אסטרטגיות חלופיות, כגון חסימת המנגנונים המופעלים על ידי TGF-β, כולל ייצור אוסטאופונטין, יכולות להשיג אפקט דומה. "בכל מקרה, חלופות אלה יצטרכו להיות מוערכות בניסויים קליניים, ותמיד בשילוב עם אימונותרפיה", מעיר ד"ר אדוארד באטל.
"הבנת המעגל הזה מאפשרת לנו לחפש פתרונות בטוחים וסלקטיביים יותר. המטרה הסופית של טיפולים אימונותרפיים, שפועלים היום רק בקבוצה קטנה של חולים, יוכלו להועיל גם לרוב האנשים עם סרטן המעי הגס גרורתי", מסכם ד"ר פראדוס, לשעבר ב-IRB ברצלונה וכיום חוקר באוניברסיטת גרנדה.
המחקר בוצע על ידי המכון למחקר בביו-רפואה (IRB ברצלונה) והמרכז הלאומי לניתוח גנומי (CNAG). הפרויקט קיבל מימון מקרן אולגה טורס, קרן "la Caixa", World Wide Cancer Research, מועצת המחקר האירופית (ERC Advanced Grant), האגודה הספרדית נגד סרטן (AECC) באמצעות תוכנית המצוינות ומענקים נוספים לחוקרים, משרד המדע, החדשנות והאוניברסיטאות, La Marató de TV3, והסוכנות לניהול מענקי אוניברסיטה ומחקר.
