תובנות על פעולתו של קולטן משטח תא חיסון, הנקרא PD-1, חושפות כיצד טיפולים המגבילים את פעולתו יכולים להתחזק כדי לשפר את האפקט האנטי סרטני שלהם, כך עולה ממחקר חדש. אותם ממצאים תומכים גם באסטרטגיות טיפול ניסיוניות במחלות אוטואימוניות, שבהן מערכת החיסון תוקפת את הגוף, מכיוון שגירוי פעולת PD-1, בניגוד להגבלתה, עלול לחסום תגובה חיסונית יתרה.
בהנחיית חוקרים ממרכז הסרטן פרלמוטר של NYU Langone Health ואוניברסיטת אוקספורד, המחקר מתפרסם בכתב העת אימונולוגיה מדע מקוון 8 במרץ.
תוצאות המחקר סובבות סביב מערכת החיסון של הגוף, שנועדה לתקוף תאים נגועים ויראליים וסרטניים תוך השארת תאים נורמליים לבד. כדי לחסוך תאים נורמליים מתקפה חיסונית, המערכת משתמשת ב"נקודות ביקורת", חיישנים על פני השטח של תאי מערכת החיסון, כולל תאי T, שמכבים אותם או מבליטים את ההפעלה כשהם מקבלים את האות הנכון. המערכת החיסונית מזהה גידולים כלא נורמליים, אבל תאים סרטניים יכולים לחטוף מחסומים כדי לכבות את התגובות החיסוניות.
בין המחסומים החשובים ביותר הוא חלבון הנקרא קולטן מוות תאי מתוכנת 1 (PD-1), אשר נסגר על ידי קבוצת תרופות חדשה יחסית הנקראת מעכבי מחסום כדי להפוך את הגידולים ל"נראים" שוב להתקפה חיסונית. תרופות כאלה יעילות לפחות במידה מסוימת בשליש מהחולים עם מגוון סוגי סרטן, אומרים עורכי המחקר, אך התחום מחפש בדחיפות דרכים לשפר את הביצועים וההיקף שלהן.
במקביל, איתות PD-1 מואט במחלות אוטואימוניות כמו דלקת מפרקים שגרונית, זאבת וסוכרת מסוג 1, כך שהפעולה של תאי חיסון לא מבוקרים יוצרת דלקת שעלולה לפגוע ברקמות. אגוניסטים, תרופות המעוררות PD-1, מראות כעת הבטחה בניסויים קליניים.
נקודות ביקורת חיסוניות רבות הן קולטנים על פני השטח של תאי T הפועלים לתרגם מידע עגינה מהחלק החיצוני של התא לחלק האיתות של הקולטן בתוך התא. חיבור החלק החיצוני של התא של PD-1 עם החלק הפנימי הוא המקטע הטרנסממברני. קולטנים חיסוניים רבים מתפקדים בזוגות הנקראים דימרים, אך עד כה חשבו ש-PD-1 מתפקד לבד, לא בצורת דימר.
תוצאות המחקר הראו ש-PD-1 יוצר דימר באמצעות אינטראקציות של המקטע הטרנסממברני שלו. חוקרים אומרים שהממצא הזה עומד בניגוד חד לקולטנים חיסוניים אחרים, שבדרך כלל יוצרים דימרים דרך מקטע הקולטן שנמצא מחוץ לתא.
בדיקות נוספות של תאי חיסון בעכברים הראו שעידוד PD-1 ליצור דימרים, במיוחד בתחום הטרנסממברני אך לא באזורים החיצוניים או הפנימיים שלו, הגביר את יכולתו לדכא את פעילות תאי T, בעוד שהפחתת הדימריזציה הטרנסממברנית הורידה את יכולתו של PD-1 לעכב. פעילות תאי חיסון.
המחקר שלנו מגלה שהקולטן ל-PD-1 מתפקד בצורה מיטבית כדימרים המונעים על ידי אינטראקציות בתוך התחום הטרנסממברני על פני השטח של תאי T, בניגוד לדוגמה ש-PD-1 הוא מונומר".
אליוט פיליפס, MD, PhD, חוקר מוביל מחקר ורופא-מדען, בית הספר לרפואה של ניו יורק גרוסמן
אליוט פיליפס הוא תושב רפואה פנימית בבית הספר לרפואה של ניו יורק גרוסמן ובמרכז הסרטן פרלמוטר. פיליפס הוא גם בוגר של מכון וילצ'ק למדעי ביו-רפואי ב-NYU.
"הממצאים שלנו מציעים תובנות חדשות לגבי פעולתו המולקולרית של חלבון התא החיסוני PD-1, שהוכחו ככרוניות לפיתוח הדור הנוכחי של טיפולים אימונותרפיים אנטי סרטניים, ואשר מוכחים חיוניים בתכנון ובפיתוח של הדור הבא של אימונותרפיות עבור מחלות אוטואימוניות", אמר חוקר בכיר במחקר ואימונולוג הסרטן ג'ון וואנג, PhD. וואנג הוא עוזר פרופסור במחלקה לפתולוגיה ב-NYU Grossman and Perlmutter.
"המטרה שלנו היא להשתמש בידע החדש שלנו על תפקודו של PD-1 כדי לקבוע אם החלשת הדימריזציה שלו, או הזיווג שלו, עוזרים להפוך טיפולים אימונותרפיים אנטי סרטניים ליעילים יותר, וחשוב לא פחות, לראות אם חיזוק הדימריזציה שלו עוזר בעיצוב של אגוניסט תרופות שמרגיעות תאי T פעילים יתר על המידה, מפחיתות את הדלקת הנראית במחלות אוטואימוניות", אמר חוקר בכיר במחקר והביולוג המבני שיאנג-פנג קונג, PhD. "נכון לעכשיו, מאמצי המחקר התמקדו בחיזוק אינטראקציות PD-1 עם הליגנדים שלו, או מולקולות איתות, המעורבות בעיכוב פעולת תאי T.
"המחקר החדש שלנו מצביע על כך שהמאמצים לתכנן תרופות טובות יותר צריכים להתמקד בהגדלת או הפחתה של הדימריזציה של PD-1 כדי לתמרן את תפקוד תאי T", אמר קונג, פרופסור במחלקה לביוכימיה ופרמקולוגיה מולקולרית ב-NYU Grossman and Perlmutter.
בין הממצאים האחרים של המחקר היה ששינוי בודד במבנה חומצות האמינו של המקטע הטרנסממברנלי יכול לפעול לשיפור או להקטנת התפקוד המעכב של PD-1 בתגובות חיסוניות. הצוות מתכנן חקירות נוספות של מעכבי PD-1 ואגוניסטים כדי לראות אם הם יכולים להתאים את מה שהם אומרים יעילים יותר, "מעוצבים באופן רציונלי" לטיפול הן בסרטן והן להפרעות אוטואימוניות.
תמיכה במימון למחקר החדש ניתנה על ידי מענקים של המכונים הלאומיים לבריאות R01AI125640, R37CA273333 T32AR069515 ו-T32GM007308. תמיכה נוספת במימון ניתנה על ידי בית הספר לרפואה של NYU Grossman, מענק 100262Z/12/Z Kennedy Trust for Rheumatology Research; מענק מועצת המחקר של נורבגיה 275466, בשיתוף פעולה עם Marie Sklodowska-Curie Actions; מענק Wellcome Trust 108869/Z/15/Z; הברית לחקר המלנומה; ופרס טייס ממרכז ניו יורק קולטון לאוטואימוניות. וואנג היה יועץ בתשלום של RootPath Genomics, Bristol Myers Squibb, וה-Hanmi Pharmaceutical והוא מייסד, בעל מניות ויועץ של Remunix. אינטרסים ומערכות יחסים אלה מנוהלים בהתאם למדיניות של NYU Langone Health.
מלבד פיליפס, וואנג וקונג, חוקרים נוספים של NYU Langone המעורבים במחקר זה הם חוקר הקוליד ג'יה ליו, והחוקרים המשותפים צ'ארלס נג, איאן אהרן, רוימין פאן, כריסטינה לואו, אלכסנדר לייטנר, ז'יהואה צ'ין ודן ליטמן, שהוא גם חוקר המכון הרפואי הווארד יוז. חוקרי מחקר נוספים כוללים את Audun Kvalvaag, באוניברסיטת אוסלו, נורבגיה; אלכסנדר מורץ' ושותף-חוקר בכיר מייקל דסטין, באוניברסיטת אוקספורד, בריטניה; אנה טוצ'בה, בבית הספר לרפואה איכאן בהר סיני בניו יורק; הונג ליאנג ויונג ג'ואו, באוניברסיטת טקסס ביוסטון; אנטוניו גרסיה-אספנה, באוניברסיטת רובירה אי וירג'ילי בטרגונה, ספרד; ואדם מור, באוניברסיטת קולומביה בניו יורק.
