במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת גנטיקה של הטבעחוקרים ביצעו מחקר איגוד רחב גנום (GWAS) של טריגליצרידים (TG): יחסי ליפופרוטאין-כולסטרול בצפיפות גבוהה (HDL-C) בקרב 402,398 אנשים אירופאים ב-Biobank של בריטניה (UKBB).
מחקר: מחקר גנטי מקיף של סמן העמידות לאינסולין TG:HDL-C בביובנק הבריטי. קרדיט תמונה: ויקטור מוסה / Shutterstock
רקע על עמידות לאינסולין וסמנים גנטיים
עמידות לאינסולין (IR), גורם סיכון משמעותי למחלות מטבוליות, נמדדת בטכניקת הייחוס הסטנדרטית של הידוק גלוקוז. טכניקות פשוטות כמו מדד הרגישות לאינסולין (ISI) והערכת המודל ההומיאוסטטי עבור IR (HOMA-IR) זיהו 130 לוקוסים הקשורים לתנגודת לאינסולין הקשורים לגנים המעורבים בחילוף החומרים של גליקוגן, מסלולי קולטן לאינסולין ואדיפוגנזה. עם זאת, לניתוחים הגנטיים יש קנה מידה מוגבל בהשוואה לאלו מקבוצות כמו UKBB או קונסורציום Genetic Investigation of Anthropometric Traits (GIANT), שאספו נתונים על שומנים שאינם בצום.
מתודולוגיה של מחקר איגוד הגנום
במחקר הנוכחי, החוקרים ביצעו מחקר גנטי של TG: רמות HDL-C, המעידות על עמידות לאינסולין. המחקר התמקד בפולימורפיזמים חד-נוקלאוטידים (SNPs) בעלי בטחון גבוה של תנגודת אינסולין, תוך השגת ערכי מובהקות סטטיסטית בניתוחים חיצוניים של תנגודת לאינסולין. הלוקוסים בעלי רמת הביטחון הגבוהה נחקרו ביחס לביולוגיה של אינסולין, נותחו עבור קשרים לא מתועדים בעבר עם תנגודת לאינסולין, והוערכו עבור תרומתם למחלות במערך הנתונים החיצוני.
הצוות השיג רמות HDL-C ו-TG סרולוגיות עבור המשתתפים בעת ההרשמה. הם חישבו ערכי TG:HDL-C וביצעו מחקר אסוציאציות רחב גנום על ידי מודלים מעורבים ליניאריים באמצעות סcalable ו אמדויק אנייישום של GEדגם מעורב נראלי (SAIGE). הם יישמו ניתוח מותנה ומשותף מרובה SNP (COJO) כדי לחלץ SNPs עצמאיים. גישת המחקר כללה אינטגרציה של תעדוף ביטוי מבוסס-נתונים עבור תעדוף של תכונות מורכבות (DEPICT), קרבה, ביטוי רקמות ולוקוסים של תכונה כמותית של ביטוי (eQTLs) כדי לבחור את הגן הסיבתי הסביר ביותר.
כדי לזהות לוקוסים גנטיים של TG:HDL-C עם קשרים לא מתועדים קודם לכן עם IR, החוקרים ביצעו ניתוחים מותנים כולל 130 וריאציות של תכונות הקשורות ל-IR, כפי שתועדו על ידי חוקרי המחקר של ארגון Meta-Analyses of Glucose and Insulin-related Traits Consortium (MAGIC). . הם חקרו האם TG:HDL-C כלל את 130 הלוקוסים הקשורים ל-IR שזוהו בעבר במחקר MAGIC. בסך הכל, 114 מתוך 369 הווריאציות העצמאיות של TG:HDL-C הראו ערכי P מתחת ל-0.05 לפחות באחד ממאפייני ה-IR. ל-72 מתוך 114 לוקוסים בעלי ביטחון גבוה אין מחקרים קודמים של IR.
לאחר מכן, החוקרים חקרו את 114 SNPs עם ערך P מותאם Bonferroni של <0.05 במחקרים אחרים זמינים לציבור על מאפיינים מטבוליים. כדי לקבוע את תפקידם של SNPs בעלי ביטחון גבוה הקשורים לתנגודת אינסולין במוצאים לא-אירופיים, הצוות ערך GWAS של ערכי TG:HDL-C עבור אנשים מדרום אסיה, אפריקה וסין.
תוצאות: זיהוי לוקוסים גנטיים הקשורים לעמידות לאינסולין
הצוות זיהה 369 פולימורפיזמים עצמאיים של נוקלאוטידים בודדים, כאשר ל-114 יש ערכי p מתחת ל-0.050 במחקרי עמידות לאינסולין אחרים ברמת הגנום. 114 הלוקוסים הגנטיים הללו התקבצו לחמש קבוצות בניתוח כלל תופעה והועשרו בגנים מועמדים החיוניים לאיתות אינסולין, מטבוליזם של חלבונים ופיזיולוגיה של אדיפוציטים. הצוות פיתח ציוני סיכון פוליגניים באמצעות לוקוסים בעלי ביטחון גבוה הקשורים לתנגודת אינסולין. הם זיהו קשרים עם היפרגליצרידמיה, סוכרת, יתר לחץ דם, מחלת לב איסכמית ומחלת כבד שומני לא אלכוהולי.
GWAS זיהה 369 לוקוסים גנטיים בלתי תלויים עבור הסמן הביולוגי TG:HDL-C, ו-32,573 גרסאות השיגו מובהקות סטטיסטית כלל-גנום עבור הסמן הביולוגי TG:HDL-C לאחר אי הכללה של הוספות ומחיקות, דו-משמעי או רב-אללי בפולימורפיזם חד-נוקלאוטידי ובלתי ניתנים לאותם, יוזמת הגנומיקה של מישיגן (MGI). מתוך 369 SNPs עצמאיים, ל-318 לא היו דיווחים קודמים עבור IR. בסך הכל, 322 מתוך 369 SNPs נותרו משמעותיים בכל הגנום. מתוך 369 SNPs עצמאיים, 114 היו לוקוסים בעלי ביטחון גבוה הקשורים לתנגודת אינסולין.
מתוך 130 לוקוסים גנטיים, הצוות זיהה 127 ב-UKBB. מתוך 127 וריאנטים שתועדו קודם לכן, 92 (72%) הראו ערכי P מתחת ל-0.050 בסיכום נתונים סטטיסטיים של המחקר, ו-57 (45%) מתוך 127 וריאנטים גנטיים השיגו מובהקות סטטיסטית כלל-גנום. מחקר האסוציאציות הכולל את התופעה זיהה השפעות ברורות בתוך תכונות מטבוליות. הצוות מצא שלתת-הקבוצות היו השפעות ברורות על פרמטרים הקשורים לאינסולין כמו יחס מותניים-ירך (WHR), מדד מסת הגוף (BMI), שומנים בסרום, מחלת כבד שומני לא-אלכוהולי (NAFLD, מוערכת כשבריר שומן בצפיפות פרוטונים). ), וקצב סינון גלומרולרי משוער (eGFR).
כל תת-הקבוצות היו קשורות עם TGs מוגבר ומופחת HDL, הפנוטיפ העיקרי. מוקדי תנגודת לאינסולין בעלי ביטחון גבוה הועשרו לביולוגיה הקשורה לאינסולין, כאשר 114 לוקוסים הראו העשרה חזקה ברקמות השומן. שלושים ואחד לוקוסים בעלי ביטחון גבוה הראו השפעות ספציפיות למין. המחקר זיהה 24 SNPs עם השפעות ספציפיות למין גבוהות יותר בנשים, מועשרים עבור לוקוסים המראים קשר משמעותי עם עלייה במשקל (WHR) מותאמת לאינדקס מסת הגוף. ניתוח נוסף של לוקוסים אלה הקשורים לתנגודת אינסולין, הספציפיים למין, בעלי ביטחון גבוה עשוי לעזור להסביר הבדלים שנצפו בפנוטיפים מטבוליים בין גברים ונשים.
מסקנות והשלכות להבנת העמידות לאינסוליןה
ממצאי המחקר הראו כי 369 SNPs הם מרכזיים בפתולוגיה של תנגודת אינסולין (IR), המסבירים 3.2% מרמות TG: HDL-C וקשורים לתכונות הקשורות ל-IR. לוקוסים אלו קשורים לביולוגיה של האדיפוציטים, למערכת האנדוקרינית, למסלולי גדילה וסרטן, לגנים של הכבד ולאלה המעורבים במערכת הרבייה הנשית. לוקוסים בעלי ביטחון גבוה הקשורים לעמידות לאינסולין מייצגים גנים הקשורים לכבד, כולל אנזימים מטבוליים ראשוניים. מוטציות ב-TM6SF2, מווסת הפרשת ליפופרוטאין, עשויות להוביל לשמירת שומן ולהגברת IR.
