"בנה לאויב שלך גשר זהב לסגת עליו" היא עצה שהציע סון דזה במסכת הצבאית העתיקה שלו, אמנות המלחמה. מסתבר שגידולים סרטניים מאמצים אסטרטגיה זו במאבקם נגד מערכת החיסון. במחקר חדש שמתפרסם ב דוחות תאיםחוקרים מהמעבדה של פרופ' עידית שחר במכון ויצמן למדע גילו שסוג מסוים של סרטן שד אגרסיבי גורם לתאי חיסון סמוכים לבנות ביניהם "גשרים מולקולריים", מה שגורם לתאים אלו להימנע מלתקוף את הסרטן ומוביל ל דיכוי חיסוני. הוכח כי טיפול נוגדנים שחוסם את בניית הגשרים הללו משחזר את יכולת המערכת החיסונית לתקוף בכוח, ובכך מעכב את התקדמות הסרטן במודל של עכבר.
בעבר התמקד הטיפול בסרטן בהשמדת התאים הממאירים על ידי שימוש, למשל, בטיפולי הקרנות או כימותרפיה. עם זאת, בעשורים האחרונים התברר כי התפתחות הגידול תלויה בתקשורת בין הסרטן לתאים הלא-סרטניים הסמוכים. במחקר קודם, חוקרים מהמעבדה של שחר במחלקה לאימונולוגיה מערכות של ויצמן הראו שתאי סרטן בדם יוצרים "גשרים מולקולריים" עם תאי תמיכה סמוכים כדי לשרוד ולהתרבות – אחרת הם מתים תוך מספר ימים. החוקרים זיהו חלבון, CD84 (SLAMF5), המשמש לבניית הגשרים הללו: כאשר חלבון זה נמצא על פני תא חיסון ספציפי, הוא יכול להיקשר לחלבון דומה בתא אחר, וליצור גשר בין תאי. בסוג סרטן הדם הנחקר, CD84 מתבטא בכמויות גבוהות על התאים הסרטניים עצמם, ויוצרים גשרים פיזיים בין תאים אלו לתאים הסמוכים. החוקרים אף פיתחו נוגדן שחוסם את הגשרים, ומאט את המחלה. כתוצאה מהממצאים הללו, המדענים החלו לשתף פעולה עם מרכז הטיפול והמחקר לסרטן עיר התקווה בקליפורניה.
"אנו מציגים טיפול שעשוי לסייע למגוון רחב של חולים, שכן הוא מתמקד במיקרו-סביבת הגידול ולא בתאי הסרטן עצמם"
לאחר מכן רצינו לראות האם הגשרים המולקולריים בין תאים במיקרו-סביבת הגידול חשובים גם בסוגי סרטן מלבד ממאירות בדם".
פרופ' עידית שחר, מכון ויצמן למדע
"ד"ר סטיבן רוזן, סגן נשיא בכיר בעיר התקווה, הציע שנבדוק דגימות מחולות עם הסוג האגרסיבי ביותר של גידולי שד – סרטן שד טריפל שלילי. אחת הסיבות שעדיין אין תרופה לגידולים אלו היא שהתאים שלהם לא מראים סימנים חיצוניים שיאפשרו לנו לזהות ולהשמיד אותם. לכן חשוב במיוחד למצוא טיפול שיכול לדכא את הסרטן על ידי השפעה על מרכיב התומך שלו. מיקרו-סביבה, ולא התאים הסרטניים עצמם."
במחקר החדש, בהובלת סתיו רבאני, דוקטורנט במעבדתו של שחר, ניתחו החוקרים את הרצפים הגנטיים של גידולים שנלקחו מנשים עם סרטן שד טריפל-נגטיבי וגילו שרמת הביטוי של CD84 במיקרו-סביבת הגידול גבוהה בהרבה מאשר נוֹרמָלִי. אחד הממצאים המפתיעים של המחקר היה שלמרות שתאי סרטן השד עצמם מבטאים רמות נמוכות מאוד של CD84, הם גורמים לתאי חיסון קרובים לבטא אותו בכמויות גדולות וליצור גשרים בינם לבין עצמם, המדכאים את התגובה החיסונית. החוקרים מצאו גם שחולים עם רמות גבוהות יותר של CD84 בגידולים שלהם לא שרדו כל עוד אחרים.
לאחר מכן, החוקרים חקרו את התקדמות סרטן השד בעכברים שעברו הנדסה גנטית שלא לבטא את החלבון CD84 ומצאו שעכברים אלו פיתחו גידולים קטנים יותר באופן משמעותי. ממצא זה הניע את המדענים לבדוק את הנוגדן שפותח בעבר – שמנע בהצלחה בניית גשרים מולקולריים – כטיפול בסרטן השד. זריקות שניתנו פעמיים בשבוע לעכברים שהחלו לפתח סרטן שד האטו משמעותית את צמיחת הגידול, ובמקרים מסוימים אף הובילו להחלמה מלאה.
החוקרים גילו ש-CD84 עוזר לסרטן להתפתח על ידי גרימת הצטברות של תאים המדכאים את התגובה החיסונית. הם החליטו להתמקד באחד התאים שממלא תפקיד לא ברור בסרטן – תא B המווסת. הם גילו שכמו תאי חיסון אחרים, תאי B בונים יותר "גשרים מולקולריים" בסביבת גידול בשד מאשר ברקמה בריאה. בניית הגשרים גורמת לתאים אלו לייצר חלבון קטן שידוע כמדכא מפתח של התגובה החיסונית. כאשר חלבון זה מתבטא במיקרו-סביבת הגידול, הוא נאסף על ידי תאי ה-T של מערכת החיסון – התאים הלוחמים שאמורים להרוס את התאים הסרטניים – מדכאים את פעילותם ומונעים מהם לתקוף את הגידול.
מרכז הטיפול והמחקר בסרטן עיר התקווה, יחד עם חברת ידע למחקר ופיתוח בע"מ, הזרוע המסחרית של מכון ויצמן למדע, הקימו חברה בשם Slam BioTherapeutics, המפתחת טיפולי סרטן המבוססים על נוגדנים ממשפחת האנטי-SLAM. "הנוגדן שפיתחנו פועל רק על תאים המבטאים רמה גבוהה של CD84", מסביר שחר. "באדם בריא, רוב התאים אינם מבטאים את החלבון הזה כלל ותאי החיסון מבטאים אותו ברמות נמוכות, ולכן הטיפול פועל ספציפית במיקרו-סביבת הגידול. כיום החברה מתמקדת בשימוש בנוגדנים נגד SLAM לטיפול בדם. סוגי סרטן שבהם התאים הסרטניים עצמם מבטאים רמות גבוהות של CD84, אבל הממצאים החדשים שלנו פותחים את הדלת לנסות את הנוגדן על סוגים רבים אחרים של גידול, כולל כאלה שבהם התאים הסרטניים אינם מתבטאים חלבון זה ברמה גבוהה בעידן הרפואה המותאמת אישית, אנו מציגים טיפול שעשוי לסייע למגוון רחב של חולים שכן הוא מתמקד במיקרו-סביבת הגידול ולא בתאי הסרטן עצמם".
מספרי מדע
סרטן שד טריפל שלילי הוא הסוג האגרסיבי ביותר של סרטן השד, המהווה עד 20 אחוז מכל המקרים החדשים שאובחנו. חלק ניכר ממקרי הסרטן הללו מתרחש בחולים עם מוטציות גנים BRCA1 ו-BRCA2, השכיחות במיוחד בקרב יהודים אשכנזים.
במחקר השתתפו גם פרופ' אמין גולסן גונס, ד"ר מרטין גונס, ד"ר איימין לי ופרופ' ראג'ו פילאי מעיר התקווה בדוארטה, קליפורניה; וביאנקה פלגרינו, בר למפרט, ד"ר קרן דוד וד"ר שירלי בקר-הרמן מהמחלקה לאימונולוגיה מערכות של ויצמן.
פרופ' עידית שחר היא המכהנת של הקתדרה לפרופסור ד"ר מורטון ואן קליימן. המחקר שלה נתמך על ידי מרכז Belle S. ו-Irving E. Meller לביולוגיה של ההזדקנות ופרויקט המחקר של ג'ודי וברנרד בריסקין מיאלומה נפוצה. ד"ר מיכאל בייקר עמית מחקר תומך במדען צוות במעבדתו של פרופ' שחר.
