מחקר חדש גילה אות מולקולרי שגידולים מנצלים כדי להתיש את תאי ה-T שנועדו להרוס אותם – וכיצד השתקת אות זה יכולה להחיות את חסינות הגוף. המחקר בראשות חוקרי Weill Cornell Medicine פורסם ב-17 בנובמבר ב אימונולוגיה של הטבע ומראה שגידולים לא רק מתחמקים ממערכת החיסון אלא יכולים לתכנת מחדש באופן פעיל תאי חיסון כדי להפסיק להילחם.
"החלום שלנו הוא להפוך טיפולים מבוססי חיסון לזמינים לכל מטופל. כדי להתגבר על התנגדות, עלינו לפתוח את הכוח של תאי T מותשים, להחיות אותם כדי להשמיד סרטן. התגלית הזו מקרבת אותנו לעתיד שבו המערכת החיסונית עצמה מנצחת גידולים", אמר מחבר בכיר במחקר, ד"ר טאהא מרגהוב, פרופסור במחקר מרגרט ו-הרמנל לרפואה ב-Margaret and Hermanc רפואה.
בשנים האחרונות, אימונותרפיה שינתה את הטיפול בסרטן, ומציעה דרך לגבש את המערכת החיסונית של הגוף עצמו כדי להילחם בגידולים. אבל אפילו עם ההתקדמות הללו, חולים רבים עדיין לא מגיבים – או שהתגובה הראשונית שלהם דועכת ככל שתאי החיסון שלהם מתישים.
הממצאים שלנו חושפים דרך חדשה לחלוטין שבה גידולים מדכאים את המערכת החיסונית. על ידי חסימת מסלול זה, אנו יכולים לעזור לתאי T מותשים לשחזר את כוחם ולגרום לאימונותרפיות קיימות לעבוד טוב יותר עבור יותר חולים."
ד"ר ג'ד וולצ'וק, מחבר בכיר שותף, מנהל מאייר של המרכז לסרטן סנדרה ואדוארד מאייר, פרופסור לרפואה, וייל קורנל ואונקולוג במרכז הרפואי ניו יורק-פרסביטריאן/ווייל קורנל
שמירה על מערכת החיסון נלחמת
תשישות תאי T היא תופעה המופעלת על ידי חשיפה מתמשכת לזיהומים כרוניים או גידולים המפעילים את מערכת החיסון. תאי החיסון הנלחמים נשארים מסוגלים לזהות את אויביהם, אבל הם כבר לא תוקפים אותם. "אז, הם מוכנים, אבל הם כבר לא הורגים", אמר ד"ר מרגהוב, שהוא גם סגן מנהל המרכז לסרטן מאייר ומנהל שותף של מכון פארקר לאימונותרפיה נגד סרטן בווייל קורנל. "למרות שכניעה סלולרית כזו עשויה להיראות לא יעילה, היא משמשת בלם להגנה מפני דלקות שיצאו משליטה ואלח דם", אמר ד"ר מרגהוב.
עבודה קודמת ממעבדות אחרות הוכיחה שחלבון בשם PD1 על פני תאי T ממלא תפקיד מפתח בהפעלת הבלמים על תאי T. תרופות מעכבות מחסום, המכוונות ל-PD1, הצליחו להפליא בהחייאת תאי T לטיפול בסוגי סרטן כגון מלנומה.
מחפש סט אחר של בלמים
החוקרים החלו לחקור האם מולקולות CD47 המצויות על תאי סרטן תרמו לתשישות תאי T. מחקרים קודמים הראו שגידולים יכולים להשתמש ב-CD47 כדי להנחות את תאי החיסון שבדרך כלל בולעים את הפולשים לעמוד – מיומנות שגרמה לכינוי שלו כ"אות אל תאכל אותי".
אבל הם הופתעו לגלות של-CD47 יש תפקיד נוסף על פני השטח של תאי T. "כאשר תאי T מופעלים, הם מבטאים CD47. וכשהם מותשים, הם מעלים את CD47 לרמות גבוהות מאוד", אמר ד"ר מרגהוב.
הניסויים שלהם מצאו שעכברים חסרי CD47 עיכבו את צמיחת הגידול. זה הצביע על כך ש-CD47 על תאי החיסון של החיה, לא CD47 על תאי הסרטן, גורם לתשישות. הם חשדו שביטול CD47 על תאי T יכול להיות מועיל. כאשר נבדקו בעכברים עם מלנומה, תאי T חסרי CD47 היו טובים יותר במלחמה בסרטן מאשר תאי T, שבהם היה CD47 שלם.
החוקרים הפנו את תשומת לבם לאופן שבו תאי הסרטן צרפו תאי T CD47 כדי לקדם תשישות. הם התמקדו בחלבון גדול בשם thrombospondin-1 שמקיים אינטראקציה עם CD47 ומיוצר על ידי תאים סרטניים גרורתיים. כשבדקו עכברים חסרי טרומבוספונדין-1, הם גילו שתאי T היו פחות מותשים. "זה היה רגע האאוריקה האמיתי," אמר ד"ר מרגהוב. "זה הראה לנו ש-CD47 וטרומבוספונדין הם בבירור שחקני מפתח כי חיסול אחד מהם נותן לך את אותו האפקט."
מיקוד לאינטראקציה מתישה
כדי להבין טוב יותר מה קורה, החוקרים השתמשו בפפטיד TAX2 שנועד לשבש באופן סלקטיבי את האינטראקציה בין CD47 לטרומבוספונדין-1 במודלים של גידולי עכברים שלהם. החשדות שלהם אושרו: TAX2 שימר את תפקוד תאי ה-T והאט את התקדמות הגידול בעכברים עם מלנומה או גידולי מעי גס.
תאי T בעכברים שטופלו נשארו פעילים יותר, ייצרו יותר ציטוקינים מחזקים את מערכת החיסון והיו טובים יותר בחדירת גידולים. בנוסף, TAX2 עבד בסינרגיה עם אימונותרפיה PD-1 בבקרת צמיחת גידול המעי הגס.
"השתמשנו בפפטיד TAX2 כהוכחה לקונספט כדי לאשר ששיבוש השיחות בין TSP-1 ל-CD47 מונע תשישות של תאי T בעכברים עם גידולים", אמר ד"ר Chien-Huan (Gil) Weng, מדריך לפרמקולוגיה והמחבר הראשי של המחקר. "לאחר מכן, אנו מתכננים לחקור גם מאפננים במעלה הזרם וגם במורד הזרם המווסתים את מסלול TSP-1:CD47 ולפתח אמצעים לשבש באופן סלקטיבי, יעיל ובטוח את המסלול הזה כדי לשפר את האימונותרפיה של סרטן מבוסס תאי T."
התמקדות באינטראקציה זו תהיה תרופה בעלת ערך בפני עצמו, אך היא יכולה גם לסייע בשימור תאי T-תגובתיים לגידול בחולים שאחרת יפתחו עמידות למעכבי המחסום החיסוניים המבוססים על תאי T הזמינים כיום. עוד יותר מבטיחים, ניסויים במודלים פרה-קליניים של גידולים מצביעים על כך שחסימת PD1 וגם CD47 מייצרת תאי T יעילים יותר בהריגת תאים סרטניים, אמר ד"ר מרגהוב. "אנחנו מתכננים לחקור את הזווית הטיפולית הזו".
