לפני יותר משני עשורים גילה צוות מחקר במעבדתו של דיוויד הפלר, חוקר ייל ששהה באותה תקופה בהרווארד, סוג של תא T בבני אדם שמדכא את מערכת החיסון; מאוחר יותר הם גילו שתאי ה-T הרגולטוריים האלה, כשהם פגומים, הם הגורם הבסיסי למחלה אוטואימונית, במיוחד טרשת נפוצה (MS). עם זאת, במשך שנים רבות, המנגנון מאחורי חוסר תפקוד זה נותר לא ברור.
במחקר חדש בהובלת ייל, צוות חוקרים מוצא כי אובדן זה של ויסות חיסוני מופעל על ידי עלייה ב-PRDM1-S, חלבון המעורב בתפקוד החיסוני, המעורר אינטראקציה דינמית של גורמים גנטיים וסביבתיים מרובים, כולל מלח גבוה. קליטה.
הממצאים, שפורסמו בכתב העת מדע רפואה מתרגמתחושפים גם יעד חדש לטיפול אוניברסלי במחלה אוטואימונית אנושית.
את המחקר הובילו Tomokazu Sumida, עוזר פרופסור בבית הספר לרפואה ייל (YSM), והאפלר, הפרופסור של וויליאם ס. ולויס סטיילס אדג'רלי לנוירולוגיה ופרופסור לאימונוביולוגיה ב-Yale.
"ניסויים אלה חושפים מנגנון מרכזי לאובדן הוויסות החיסוני בטרשת נפוצה וכנראה מחלות אוטואימוניות אחרות", אמר הפלר, שהוא גם יו"ר המחלקה לנוירולוגיה של ייל. "הם גם מוסיפים תובנה מכניסטית לגבי האופן שבו תפקוד לקוי של Treg (תאי T רגולטורי) מתרחש במחלות אוטואימוניות אנושיות."
ידוע כי מחלות אוטואימוניות, בין ההפרעות השכיחות ביותר של מבוגרים צעירים, מושפעות מגורמים גנטיים וסביבתיים, כולל מחסור בוויטמין D וחומצות שומן. במחקר קודם, Sumida והאפלר מצאו שרמות גבוהות של מלח תורמות גם להתפתחות של טרשת נפוצה, מחלה אוטואימונית של מערכת העצבים המרכזית. באופן ספציפי, הם הבחינו כי מלח גבוה גורם לדלקת בסוג של תא חיסון המכונה תאי T CD4, תוך שהוא גורם לאובדן תפקוד תאי T רגולטורי. זה, הם מצאו, מתווך על ידי קינאז רגיש למלח, או אנזים קריטי לאיתות תאים, המכונה SGK-1.
עבור המחקר החדש, החוקרים השתמשו ברצף RNA כדי להשוות ביטוי גנים בחולים עם טרשת נפוצה עם ביטוי אצל אנשים בריאים. בחולים עם טרשת נפוצה, החוקרים זיהו העלאת ויסות, או ביטוי מוגבר, של גן שנקרא PRDM1-S (גורם שעתוק ספציפי לפרימטים), הידוע גם בשם BLIMP-1, המעורב בוויסות תפקוד מערכת החיסון.
באופן מפתיע, PRDM1-S גרמה לביטוי מוגבר של האנזים SGK-1 הרגיש למלח, מה שהוביל לשיבוש תאי T מווסתים, מצאו החוקרים. יתרה מכך, הם מצאו ביטוי יתר דומה של PRDM1-S במחלות אוטואימוניות אחרות, מה שמצביע על כך שזה עשוי להיות מאפיין נפוץ של תפקוד לקוי של תאי T.
"בהתבסס על התובנות הללו, אנו מפתחים כעת תרופות שיכולות למקד ולהפחית את הביטוי של PRDM1-S בתאי T מווסתים", אמר Sumida. "ויזמנו שיתופי פעולה עם חוקרים אחרים של ייל המשתמשים בשיטות חישוביות חדשות כדי להגביר את התפקוד של תאי T מווסתים כדי לפתח גישות חדשות שיפעלו על פני מחלות אוטואימוניות אנושיות."
המחקר נעשה עם בראדלי ברנשטיין ומנוליס קליס, משתפי פעולה ותיקים של האפלר ממכון ברוד של MIT והרווארד, וכמה מוסדות מחקר נוספים.
מחברים נוספים ממעבדת ייל כוללים את הנוירולוג מתיו ר. לינקולן, ועוזרות המחקר שלאחר התואר אליס יי, הלן סטילוול וגרטה ליסה.
