מחקר חושף חתימות חלבון לגילוי מוקדם של סרטן רירית הרחם בנוזל צוואר הרחם-נרתיק

במחקר שפורסם לאחרונה ב-eBioMedicine, חוקרים העריכו חתימות פרוטאומיות בפלסמה בדם ובנוזל צוואר הרחם לזיהוי סרטן רירית הרחם.

לימוד: זיהוי של סרטן רירית הרחם בנוזל צוואר הרחם-נרתיק ובפלזמת הדם: מינוף פרוטאומיקה ולמידת מכונה לגילוי סמנים ביולוגיים. קרדיט תמונה: mi_viri/Shutterstock.com

רקע כללי

סרטן רירית הרחם עומד כסרטן הגינקולוגי השכיח ביותר במדינות בעלות הכנסה גבוהה, עם שיעורי שכיחות עולים הקשורים לעלייה העולמית בהשמנה. למרות יכולת הטיפול הגבוהה שלו כאשר הוא מזוהה מוקדם, הפרוגנוזה לשלבים מתקדמים נותרה קודרת, תוך שימת דגש על הצורך הקריטי בגילוי מוקדם.

שיטות אבחון מסורתיות, הכוללות אולטרסאונד טרנס-ווגינלי, היסטרוסקופיה וביופסיה, הן יעילות אך פולשניות ומלחיצות, ומניעות את הדרישה לשיטות בדיקה פשוטות יותר ולא פולשניות. בדיקות דם, למרות שהן נגישות, נופלות לעתים קרובות בגילוי סרטן מוקדם עקב ריכוזי סמנים ביולוגיים נמוכים, במיוחד בגידולים קטנים או בשלב מוקדם.

לעומת זאת, נוזל צוואר הרחם-נרתיק מציג חלופה מבטיחה, הממנף את החיבור של חלל הרחם לדרכי המין התחתונה כדי להציע מקור סמן ביולוגי פחות פולשני.

מחקרים קודמים, כולל עבודתו של O'Flynn וחב', הראו את ההיתכנות של גילוי סרטן רירית הרחם באמצעות ציטולוגיה של נוזל צוואר הרחם-נרתיק, אם כי אתגרים בשחזור והצורך במומחיות מיוחדת מגבילים את המעשיות שלו.

הופעתן של טכנולוגיות תפוקה גבוהה ובינה מלאכותית בפרוטאומיקה מבשרת כעת עידן חדש בגילוי סמנים ביולוגיים של סרטן, עם פלטפורמות כמו SWATH-MS המציעות ניתוח חתימות חלבון מדויק ומהימן.

מחקר זה נועד לחקור את יכולות האבחון של חתימות חלבון נוזל צוואר הרחם-נרתיק, להשוות את היעילות שלהם מול סמנים שמקורם בפלסמה, ולהעריך את הפוטנציאל שלהם לזהות לא רק בשלבים מוקדמים אלא גם צורות מתקדמות ואגרסיביות של סרטן רירית הרחם.

לגבי המחקר

במחקר הנוכחי, החוקרים העריכו את הביצועים של חתימות פרוטאומיות מנוזל צוואר הרחם ופלזמה לזיהוי סרטן רירית הרחם.

הם רשמו נשים עם דימום לאחר גיל המעבר וכאלה עם סרטן רירית הרחם. המקרים היו נשים עם עדות היסטופתולוגית לסרטן רירית הרחם על סמך כריתת רחם.

הביקורות היו נקבות סימפטומטיות ללא סרטן רירית הרחם או היפרפלזיה לא טיפוסית. אנשים עם היסטוריה של ממאירות גינקולוגית או כריתת רחם לא נכללו.

נאספו נוזל צוואר הרחם ודם, ובוצעה ספקטרומטריית מסה. מפות פרוטאומיות דיגיטאליות נגזרו באמצעות רכישת חלון רציף של כל ספקטרום המסה התיאורטי.

הנתונים הספקטרליים שהתקבלו הומרו ונבדקו מול ספריית פלזמה אנושית וספרייה שפורסמה בעבר של 19,394 פפטידים ו-2,425 חלבונים בנוזל צוואר הרחם.

מודלים של יער אקראי (RF) שימשו לבחירת תכונה. החלבונים המבדילים ביותר דורגו על סמך הירידה הממוצעת ברמת הדיוק.

מודלים של רגרסיה לוגיסטית מקוננת נבנו על ידי הוספה רציפה של חלבונים על סמך דרגתם. המודל החסכני זוהה. ביצועי המודל הוערכו על ידי התוות של עקומת הפעלת המקלט וחישוב השטח מתחת לעקומה (AUC).

נעשה שימוש במבחני יחס סבירות וקריטריוני מידע של Akaike (AIC) כדי להשוות את הביצועים של מודלים מקוננים.

ממצאים

בסך הכל, גויסו 118 נשים לאחר גיל המעבר עם תסמינים. מתוכם, 53 אישרו סרטן רירית הרחם, ול-65 לא היו עדות לסרטן. רוב המשתתפים (86%) היו לבנים, ואלו עם סרטן רירית הרחם היו צפויים להיות מבוגרים יותר ובעלי אינדקס מסת גוף (BMI) גבוה יותר מהביקורת.

בסך הכל, 597, 310 ו-533 חלבונים כומתו בדגימות העל של נוזל צוואר הרחם, כדוריות תאים ופלזמה, בהתאמה.

בסך הכל, 941 חלבונים ייחודיים זוהו על פני סוגי דגימות. היו עדויות להפרדה בין סוגי סרטן לביקורות על בסיס חלבונים על נוזל צוואר הרחם.

מסווגים נבחרו על סמך מדד דיוק הירידה הממוצע של מודל ה-RF. ניתוחי רכיבים עיקריים (PCA) באמצעות החלבונים המפלים המובילים גילו אבחנה חזקה יותר בין סוגי סרטן ובקרות.

המודל עם חמשת החלבונים המפלים המובילים היה בעל ערך AIC הנמוך ביותר ונבחר כמודל חסכני.

מודל זה חזה סרטן רירית הרחם עם AUC, רגישות וסגוליות של 0.95, 91% ו-86%, בהתאמה. ניתוח בחירת תכונה הצביע על כך ש-38 חלבונים היו חשובים להבחנה בין סוגי סרטן ובקרות.

חלבונים בכדורי תאי נוזל צוואר הרחם היו פחות מבטיחים כסמנים ביולוגיים לסרטן מאשר חלבונים שמקורם בסופרנטנט.

היו פחות חלבונים בעלי ביטוי דיפרנציאלי בפלזמה בין המקרים והביקורות בהשוואה לנוזל צוואר הרחם, עם עדויות מועטות לאבחנה על סמך חלבוני פלזמה.

PCA הצביע על הפרדה צנועה בין סוגי סרטן ובקרות. פאנל סמנים ביולוגיים של שלושה פלזמות חזה סרטן רירית הרחם עם AUC, רגישות וסגוליות של 0.87, 75% ו-84%, בהתאמה.

ניתוח בחירת תכונות גילה שישה חלבוני פלזמה כמסווגים חשובים. בנוסף, פאנלים של שלושה וארבעה סמנים של נוזל צוואר הרחם וחלבוני פלזמה חזו סרטן רירית הרחם בשלב מוקדם עם AUC של 0.92 ו-0.88, בהתאמה.

חוץ מזה, פאנלים של חמישה ושישה סמנים של נוזל צוואר הרחם וחלבוני פלזמה חזו סרטן רירית הרחם בשלב מתקדם עם AUC של 0.96 ו-0.93, בהתאמה.

מסקנות

ההיארעות הגוברת של סרטן רירית הרחם במדינות בעלות הכנסה גבוהה, במקביל לעלייה בשיעורי ההשמנה, מדגישה את הצורך הדחוף בשיטות גילוי מוקדם יעילות.

המחקר מדגיש את הפוטנציאל של נוזל צוואר הרחם-נרתיק ופלזמה כמקורות לזיהוי זעיר פולשני של סמנים ביולוגיים שמקורם בסרטן, תוך התמקדות בחלבונים כגון LG3BP ו-LY6D, הקשורים לתהליכים סרטניים ומראים הבטחה באבחון סרטן רירית הרחם.

גם אימונוגלובולינים וסמנים ביולוגיים אחרים זוהו, המצביעים על התגובה האימונולוגית של הגוף לממאירות. המחקר תומך בהיתכנות של שימוש בטכנולוגיות עם תפוקה גבוהה לאיתור סרטן רירית הרחם באמצעות חלבוני נוזל צוואר הרחם-נרתיק, המציעים שיטה ידידותית ונגישה יותר למטופל בהשוואה לגישות מסורתיות.

ממצאים אלו, לצד פיתוח כלי אבחון חדשים כמו מבחן PapSEEK, מצביעים על כך שאנליזה פרוטאומית ממוקדת ופאנלים של סמנים ביולוגיים יכולים לשפר משמעותית את הגילוי המוקדם ואת תוצאות הטיפול בסרטן רירית הרחם.

עם זאת, המחקר קורא לאימות נוסף של סמנים ביולוגיים אלה ופיתוח של מבחני שימוש קליני, שעלולים לשנות את הטיפול בחולים באמצעות בדיקות אבחון חדשניות.