מחקר חושף יעדים פוטנציאליים לתרופות למחלות לב ושבץ, תוך שימוש בשילוב של נתונים גנטיים ותצפיתיים כדי להפריד בין חלבונים סיבתיים לחלבונים שאינם סיבתיים.
מכתב: רמות חלבון ומחלות לב וכלי דם נמדדו וחזויים גנטית בביובנק הבריטי וב-China Kadoorie Biobank. קרדיט תמונה: Lightspring / Shutterstock
במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת מחקר קרדיווסקולרי בטבעחוקרים העריכו את הקשר בין 2,919 חלבוני פלזמה ברורים ותוצאות מחלות לב וכלי דם (CVD) בביובנק הבריטי (UKB) וב-China Kadoorie Biobank (CKB), וזיהו חלבונים סיבתיים פוטנציאליים למטרות תרופות חדשות.
רֶקַע
מחקרים רבים מדדו רמות חלבון בפלזמה אצל אנשים עם תוצאות CVD. עם זאת, בשל האופי הקשור זה בזה של חלבונים, מחקרים תצפיתיים מתקשים לעתים קרובות לאתר את אלה עם רלוונטיות סיבתית אמיתית.
גישה אחת לטפל בזה היא באמצעות רנדומיזציה מנדליאנית (MR) וניתוחים גנטיים, תוך בדיקה האם לוקוסים גנטיים המווסתים רמות חלבון קשורים גם לתוצאות CVD.
מחקרים קודמים מצאו מאות חלבונים הקשורים לאוטם שריר הלב (MI) (התקף לב הנגרם על ידי חסימה בזרימת הדם ללב), שבץ איסכמי (IS) (שבץ הנגרם מחסימה בכלי הדם המספקים את המוח), ולב. כשל (HF) (מצב שבו הלב אינו יכול לשאוב דם ביעילות), כאשר מספר מוגבל מראה עדות לסיבתיות.
דרוש מחקר נוסף כדי להבין טוב יותר את הקשרים הסיבתיים הללו ולגלות מטרות טיפוליות חדשות לטיפול ב-CVD.
לגבי המחקר
UKB הוא מחקר עוקבה גדול, רב-מרכזי, פרוספקטיבי שנערך ברחבי בריטניה בין השנים 2006 ל-2010, וכלל למעלה מ-500,000 אנשים בגילאי 40-69. נכללו נתונים מ-52,164 משתתפים עם נתוני פרוטאומיקה תקפים. ועדת האתיקה הרב-מרכזית של צפון מערב (בריטניה) ורשות הביקורת האתית השוודית העניקו אישור אתי, כאשר המשתתפים סיפקו הסכמה מדעת בכתב. מדידות בסיס, כולל רמות פלזמה של גלוקוז, כולסטרול וקריאטינין, נאספו לצד לחץ דם וקצב סינון גלומרולרי משוער (eGFR).
מוצאם האתני של המשתתפים סווג, ומעמד סוציו-אקונומי הוערך באמצעות מדד הקיפוח החברתי של Townsend. מצב העישון תועד כמעשנים מעולם, קודמים או מעשנים נוכחיים. תוצאות המחלה, כולל MI, IS ו-HF, סווגו באמצעות קודי הסיווג הבינלאומי של המחלות (ICD-10). רמות פלזמה של 2,923 חלבונים נמדדו תחילה באמצעות מבחן Olink EXPLORE, כאשר 2,919 עברו בקרת איכות.
מחקר CKB כלל 512,000 מבוגרים סינים שגויסו בין 2004 ל-2008. נאספו נתונים על עישון, היסטוריה רפואית והשכלה. חלבוני פלזמה נמדדו באמצעות אותה פלטפורמה אנליטית כמו ב-UKB. ממצאי מפתח מ-UKB שוכפלו בהצלחה ב-CKB, מה שמחזק את מסקנות המחקר.
תוצאות המחקר
ב-UKB, 126 חלבונים נמצאו קשורים באופן מובהק לכל שלוש התוצאות של CVD. מתוכם, 118 היו קשורים לפחות תוצאת CVD אחת בשלב השכפול שנערך ב-CKB. בין אלה, 87 חלבונים היו קשורים ליותר מ-CVD אחד, בעוד ש-31 חלבונים היו קשורים לכל שלוש התוצאות של CVD (MI, IS ו-HF) ברמת מובהקות של P
באמצעות ניתוח רנדומיזציה מנדלית (MR), רמות חזויות גנטית של 33 חלבונים נקשרו למחלת לב כלילית (CHD), כאשר החלבונים המובילים הם Lipoprotein(a) (LPA), Cadherin EGF LAG Seven-Pass G-Type Receptor 2 (CELSR2) ), Apolipoprotein E (APOE), Feline Sarcoma Oncogene (FES), וחלבון קרום 5 (VAMP5) הקשור לשלפוחית. ארבעה חלבונים נקשרו ל-IS, בעוד ש-18 חלבונים היו קשורים ל-HF, כאשר LPA, CELSR2 ו-Fibroblast Growth Factor 5 (FGF5) הופיעו בתור שחקני מפתח ב-CHD ו-HF. ניתוחי רגישות באמצעות מספר cis-SNPs עבור ניתוח MR הניבו תוצאות התואמות את הממצאים הראשוניים, והעצימו את החוסן של האסוציאציות הללו.
ניתוח קולוקליזציה סיפק ראיות נוספות, שהראה כי ל-10 חלבונים היו גרסאות סיבתיות חזקות משותפות עם תוצאות CVD. יש לציין כי CELSR2 ו-FGF5 היו קשורים הן ל-CHD והן ל-HF, בעוד FURIN היה קשור הן ל-CHD והן לשבץ. חלבונים אלו, במיוחד FURIN, זוהו כיעדים מבטיחים לפיתוח תרופות עתידיות, הנתמכות על ידי ממצאים נוספים בסמני CVD תת-קליניים.
מעניין לציין כי ניתוחי תצפית הדגימו קשר חלש יותר בין רמות חלבון ותוצאות CVD בהשוואה לתוצאות MR. רק ל-6% מהחלבונים הקשורים לתוצאות CVD בניתוחים התצפיתיים נמצאו קשרים סיבתיים בניתוח MR, מה שמצביע על כך שקשרים תצפיתיים רבים היו לא סיבתיים. אי התאמה זו נובעת ככל הנראה מהטיות כמו בלבול שיורי וסיבתיות הפוכה במחקרי תצפית.
חלבונים כמו FGF5, Protein C Receptor (PROCR) ו-FURIN הראו עדויות עקביות למעורבות סיבתית בתוצאות CVD על פני ניתוח תצפיתי וגנטי, והדגישו את הפוטנציאל שלהם כמטרות טיפוליות. FGF5 היה מעורב ביתר לחץ דם והתרחקות עורק הצוואר, בעוד FURIN, פרוטאז המעורב בהפעלת חלבון, היה קשור הן ל-MI והן ל-IS.
מסקנות
לסיכום, המחקר זיהה חלבונים רבים הקשורים לתוצאות CVD, אך ניתוחים גנטיים גילו שרק תת-קבוצה קטנה הראתה עדות לסיבתיות. חלבוני מפתח כגון FGF5, PROCR ו-FURIN הופיעו כיעדים פוטנציאליים למניעה וטיפול ב-CVD.
הממצאים מדגישים את חשיבות ההבחנה בין קשרים תצפיתיים וסיבתיים במחקרי חלבון. למרות שקשרים תצפיתיים רבים לא היו סיבתיים, השימוש באקראיות וניתוחי קולוקליזציה של מנדל סיפק הבנה ברורה יותר לאילו חלבונים עשויים להיות תפקידים ישירים בפתוגנזה של CVD, מה שהציע כיוונים מבטיחים לפיתוח תרופות עתידיות.
