זיהומים בדרכי הנשימה יכולים להיות חמורים, אפילו קטלניים, אצל אנשים מסוימים, אך לא אצל אחרים. מדענים מבית החולים לחקר הילדים של סנט ג'וד, מכון פיטר דוהרטי לזיהום וחסינות ומשתפי פעולה אחרים השיגו הבנה חדשה מדוע זה המקרה על ידי חשיפת מניע מולקולרי מוקדם שעומד בבסיס מחלה קטלנית. Oleoyl-ACP-hydrolase (OLAH) הוא אנזים המעורב במטבוליזם של חומצות שומן. מחקר שפורסם היום ב תָאמראה כי OLAH מוביל לתוצאות מחלות קשות.
התפקיד החשוב של OLAH בתגובה חיסונית לא הוכר מכמה סיבות, כולל חוסר ביטוי מורגש ברקמה בריאה, כמו גם הקושי להשיג מערכי נתונים המשקפים OLAH ביטוי לפני ואחרי ההדבקה. במחקר זה, החוקרים חיברו שנים של פרויקטים משותפים המשתרעים על מספר מחלות כדי ליצור את מערכי הנתונים המקיפים הדרושים כדי להבין כיצד פועל OLAH.
OLAH משפיע ישירות על חומרת המחלה במספר זיהומים ויראליים רלוונטיים גלובליים, אך מובהקים. התחלנו בהקשר המחלה הספציפי מאוד של שפעת העופות, אבל על ידי יצירת שיתופי פעולה אלו הצלחנו לחקור הקשרים מחלות רחבים יותר באופן משמעותי עבור המנגנון הביולוגי הזה".
ג'רמי צ'ייס קרופורד, דוקטורט, מחבר ראשון ומתכתב, מחלקת סנט ג'וד לאינטראקציות מארח-מיקרוב
Transcriptomics חושפת תפקיד מרכזי של OLAH
הרמזים הראשונים שהצביעו על OLAH כגורם למחלות קטלניות הגיעו ממחקרים על שפעת העופות A(H7N9). ניתוח טרנסקריפטומי מקושר ביטוי של OLAH עם זיהום A(H7N9) קטלני מוקדם לאחר האשפוז בבית החולים, וכן OLAH הרמות נשארו גבוהות אם המחלה של החולה התקדמה קטלנית. לחולים שהחלימו מהזיהום שלהם היה נמוך OLAH ביטוי לאורך כל שהותם בבית החולים. ממצא זה הוביל את החוקרים להרחיב את שיתופי הפעולה שלהם, בחיפוש אחר ביטוי של OLAH במגוון קבוצות שונות של אנשים שחוו זיהומים וכן במודלים של מחלה של עכברים.
"יצרנו מערכי נתונים תעתיקים מכמה פרויקטים שונים, במשך שנים של לימוד קבוצות חולים נפרדות. עלה בדעתנו להסתכל על OLAHוכך התחלנו לראות את האסוציאציות המדהימות הללו בין מחלות שונות", הסביר קרופורד, שהוא גם חבר מייסד של מרכז סנט ג'וד לחקר מחלות זיהומיות.
באמצעות עבודה זו, החוקרים מצאו ביטוי גבוה של OLAH בחולים המאושפזים עם שפעת עונתית מסכנת חיים, SARS-CoV-2, וירוס תחבירי נשימתי ותסמונת דלקתית רב-מערכתית בילדים – אך לא במהלך מחלה קלה. עבודה נוספת עם מודלים של עכברים הראתה כי בעכברים שלא הביעו ביטוי OLAHזיהומים שאחרת היו קטלניים היו, למעשה, שרידים.
בנוסף, החוקרים מצאו כי השפעה זו לוותה בדינמיקה דיפרנציאלית של טיפות שומנים, הפחתת שכפול ויראלי במקרופאגים ודלקת הנגרמת על ידי וירוסים. מהעבודה עולה כי ניתן לייחס תגובות דלקתיות בתיווך OLAH ותוצאות מחלה חמורות לרמות גבוהות של חומצות שומן המיוצרות על ידי OLAH. זה נתמך על ידי גילויים קודמים שהראו כי זיהום ויראלי בשורות תאים יכול להחמיר על ידי כמויות מוגברות של חומצה אולאית או פלמיטית. המוצר העיקרי של OLAH הוא חומצה אולאית.
השפעה פוטנציאלית על בריאות האדם ומחלות
הכותבת המשותפת והסופרת הבכירה קתרין קדז'ירסקה, PhD, ראש מעבדת תאי T אנושיים במכון דוהרטי, הדגישה את משמעות המחקר בקידום ההבנה שלנו לגבי וירוסים בדרכי הנשימה והשפעתו מרחיקת הלכת על בריאות החולים.
"אנחנו ממש נרגשים מהפוטנציאל של OLAH הגן שישמש אינדיקטור אוניברסלי לחומרת המחלה על פני זיהומים שונים בדרכי הנשימה", אמר קדז'רסקה.
"תאר לעצמך אם הרופא שלך יכול לחזות אם זיהום בדרכי הנשימה שלך יהפוך לסכנת חיים או אם תתאושש במהירות? הממצאים שלנו מראים שרמות הביטוי של OLAH יכולות לשמש ככלי חדשני בהערכת פרוגנוזה של חולים, להעצים רופאים עם חיוניות תובנות להערכת סיכונים מוקדמת ואסטרטגיות טיפול מותאמות אישית", הוסיפה.
בנוסף להגדרת תפקידו של OLAH במחלה ויראלית נשימתית חמורה, ההבנה כי OLAH ביטוי מתחיל מוקדם במחלה קשה עשוי להפוך אותו לשימושי כסמן ביולוגי כדי לקבוע אם החולים זקוקים לטיפול ראשוני אינטנסיבי יותר. כמו כן, במודלים של עכברים, תוספת חומצה אולאית הגבירה את שכפול השפעת במקרופאגים ואת הפוטנציאל הדלקתי שלהם. משמעות הדבר עשויה להיות שניתן לבחון מווסת רמות חומצה אולאית כגישה טיפולית פוטנציאלית למחלה.
"נדרשו שנים של עבודה צמודה עם מדענים וקלינאים בסיסיים, מרחבי העולם, כולם חוקרים זיהומים ומחלות שונות, עד שהתפקיד החשוב של OLAH בתגובה חיסונית התגלה. זו רק ההתחלה של חקר OLAH שלנו; יש יש לעשות הרבה יותר עבודה במחלות זיהומיות ויישומים פוטנציאליים אחרים", אמר קרופורד.
מחברים ומימון
מחבר ראשון נוסף של המחקר הוא Xiaoxiao Jia, מכון דוהרטי. מחברי המחקר האחרים המתכתבים הם אוניברסיטת Zhongfang Wang במלבורן ומכון גואנגג'ואו לבריאות דרכי הנשימה, בית החולים הראשון של האוניברסיטה הרפואית של גואנגג'ואו, וברנדון צ'ואה, מכון דוהרטי.
המחברים האחרים של המחקר כוללים את דבורה גברגזבהר, היילי מקווילטן, מישל קלארק, אנאבל בכם, איזבל פו, סווניה פריצלר, חוליו קאררה מונטויה, אליס טרנרי, שואי ניי, מייקל לימינג, ת'י הו נגויין, לוקאש קדז'ירסקי, אנדרו קוה, טינה קרדמון, צ'ין. יי וונג, לוקה הנסן, איירה קבוג, ג'ניפר הבל, לייאן לו, הוי-פרן קואי, קרוליין אי ואן דה סנדט, לינדה וואקים, מרקו הרולד, איגור קונסטנטינוב, ניקולס סקוט, ג'ייסון מקנזי, סמי בדואי, פטריק רידינג ושרה לונדריגן. , אוניברסיטת מלבורן; אבוני מונסון, אוניברסיטת לה טרוב; יאנמין וואן, המכללה לרפואה בשנחאי; יאנקין רן, אוניברסיטת פודן; ג'נט צ'ו וטניה נובאק, בית החולים לילדים בבוסטון; דן ליטר, אוניברסיטת מונאש; ג'יימי גומז לגונה, אוניברסיטת קורדובה; הת'ר סמולווד, ומונה אגרוואל, מרכז מדעי הבריאות של אוניברסיטת טנסי; דיוויד בויד, אוניברסיטת קליפורניה, סנטה קרוז; סטיוארט ברזינס, אוניברסיטת מלבורן ואוניברסיטת הפדרציה אוסטרליה; קייטי פלנגן, אוניברסיטת טסמניה; ג'יימי רוסג'ון, אוניברסיטת מונאש ובית הספר לרפואה של אוניברסיטת קרדיף; ריאן ת'ווייטס וכריסטופר צ'יו, אימפריאל קולג' בלונדון; אדריאן רנדולף, בית החולים לילדים בבוסטון והמרכז למחלות שפעת ותגובת חירום; ורוברט מטלמן, טים פלרלאג', לי-אן ואן דה ולדה, אמנדה גרין וקארלה הלביג מסנט ג'וד.
המחקר נתמך על ידי המועצה הלאומית לבריאות ורפואה של אוסטרליה (#1173871, #1194036 ו-#2001346), המלגה המשותפת של מועצת המלגות של סין-UoM, המכון הלאומי לבריאות (R01AI136514, U01AI150747), ו-ALSAC, גיוס התרומות וארגון המודעות של סנט ג'וד.
