במחקר שמעצב מחדש את מה שאנו יודעים על COVID-19 ועל הסימפטומים המדאיגים ביותר שלו, מדענים גילו שחלבון קרישת הדם פיברין גורם לקרישה ודלקת יוצאי דופן שהפכו לסימני ההיכר של המחלה, ובמקביל מדכא את יכולתו של הגוף לנקות את נגיף.
חשוב לציין, הצוות זיהה גם טיפול נוגדנים חדש כדי להילחם בכל ההשפעות המזיקות הללו.
פורסם ב טֶבַע, המחקר של מכוני גלדסטון ומשתפי פעולה מבטל את התיאוריה הרווחת לפיה קרישת דם היא רק תוצאה של דלקת ב-COVID-19. באמצעות ניסויים במעבדה ועם עכברים, החוקרים מראים שקרישת דם היא במקום זאת השפעה עיקרית, שמניעה בעיות אחרות-; כולל דלקת רעילה, ליקוי בפינוי ויראלי ותסמינים נוירולוגיים הנפוצים באלה עם COVID-19 ו-COVID ארוך.
הטריגר הוא פיברין, חלבון בדם שבדרך כלל מאפשר קרישת דם בריאה, אך הוכח בעבר כבעל השפעות דלקתיות רעילות. במחקר החדש, מדענים מצאו כי פיברין הופך לרעיל עוד יותר ב-COVID-19 מכיוון שהוא נקשר הן לנגיף והן לתאי החיסון, ויוצרים קרישים חריגים המובילים לדלקת, פיברוזיס ואובדן נוירונים.
בידיעה שפיברין הוא המעורר של דלקת ותסמינים נוירולוגיים, נוכל לבנות דרך חדשה קדימה לטיפול במחלה מהשורש. בניסויים שלנו בעכברים, נטרול רעילות הדם באמצעות טיפול נוגדני פיברין יכול להגן על המוח והגוף לאחר זיהום ב-COVID."
קתרינה אקסוגלו, דוקטורט, חוקרת בכירה ומנהלת, המרכז לאימונולוגיה נוירווסקולרית של המוח, מכוני גלדסטון
מהחודשים המוקדמים ביותר של המגיפה, קרישת דם לא סדירה ושבץ הופיעו כהשפעות תמוהות של COVID-19, אפילו בקרב חולים שאחרת היו א-סימפטומטיים. מאוחר יותר, כל עוד COVID הפך לבעיה מרכזית בבריאות הציבור, ההימור גדל עוד יותר כדי להבין את הגורם לתסמינים האחרים של מחלה זו, כולל ההשפעות הנוירולוגיות שלה. יותר מ-400 מיליון אנשים ברחבי העולם סובלים מ-COVID מאז תחילת המגיפה, עם עלות כלכלית מוערכת של כטריליון דולר בכל שנה.
הפוך את השיחה
מדענים ואנשי רפואה רבים שיערו שדלקת מהתגובה המהירה של מערכת החיסון לנגיף הגורם ל-COVID היא מה שמוביל לקרישת דם ושבץ מוחי. אבל אפילו עם שחר המגיפה ב-2020, ההסבר הזה לא נשמע נכון לאקסוסגלו ומשתפי הפעולה המדעיים שלה.
"אנחנו יודעים על וירוסים רבים אחרים שמשחררים סערת ציטוקינים דומה בתגובה לזיהום, אך מבלי לגרום לפעילות קרישת דם כפי שאנו רואים עם COVID," אומר וורנר גרין, MD, PhD, חוקר בכיר ומנהל אמריטוס בגלדסטון, ששותף ל-COVID. הוביל את המחקר עם אקסוגלו.
"התחלנו לתהות אם קרישי דם ממלאים תפקיד עיקרי ב-COVID-; אם הנגיף הזה התפתח בדרך לחטוף קרישה לטובתו", מוסיף אקסוגלו.
ואכן, באמצעות ניסויים מרובים בעכברים, החוקרים מצאו שחלבון ספייק הנגיף נקשר ישירות לפיברין, וגורם לקרישי דם לא תקינים מבחינה מבנית עם פעילות דלקתית מוגברת. הצוות מינף כלים גנטיים כדי ליצור מוטציה ספציפית החוסמת רק את התכונות הדלקתיות של פיברין מבלי להשפיע על יכולות קרישת הדם המועילות של החלבון.
כאשר עכברים שונו גנטית לשאת את הפיברין המוטנטי או שלא היה להם פיברין בזרם הדם שלהם, המדענים גילו שדלקת, מתח חמצוני, פיברוזיס וקרישיות בריאות לא התרחשו או הופחתו בהרבה לאחר זיהום ב-COVID-19.
בנוסף לגילוי שפיברין גורם לדלקת, הצוות גילה תגלית חשובה נוספת: פיברין גם מדכא את התאים "הרוצח הטבעי" של הגוף, או NK, שבדרך כלל פועלים לניקוי הנגיף מהגוף. למרבה הפלא, כאשר המדענים דללו פיברין בעכברים, תאי NK הצליחו לנקות את הנגיף.
ממצאים אלו תומכים בכך שהפיברין הכרחי כדי שהנגיף יפגע בגוף.
מנגנון לא מופעל על ידי חיסונים
מנגנון הפיברין המתואר במאמר אינו קשור לסיבוך הפקקת הנדיר ביותר עם טסיות דם נמוכות, אשר נקשר לחיסוני DNA אדנו-ויראלי COVID-19, שאינם זמינים עוד בארה"ב.
לעומת זאת, במחקר שנערך על 99 מיליון אנשים שחוסנו ל-COVID בראשות The Global COVID Vaccine Safety Project, חיסונים הממנפים את טכנולוגיית ה-mRNA לייצור חלבוני ספייק בגוף לא הראו הפרעות מוגזמות של קרישה או על בסיס דם שעמדו בתנאי הסף של דאגות בטיחות. . במקום זאת, חיסוני mRNA מגנים מפני סיבוכי קרישה הנגרמים אחרת על ידי זיהום.
הגנה על המוח
המעבדה של אקאסוגלו חקרה זמן רב כיצד פיברין שדולף למוח גורם למחלות נוירולוגיות, כמו מחלת אלצהיימר וטרשת נפוצה, בעיקר על ידי חטיפת המערכת החיסונית של המוח והפעלת מפל של השפעות מזיקות, לרוב בלתי הפיכות.
הצוות הראה כעת שבעכברים הנגועים ב-COVID, פיברין אחראי להפעלה המזיקה של מיקרוגליה, תאי החיסון של המוח המעורבים בניוון עצבי. לאחר ההדבקה, המדענים מצאו פיברין יחד עם מיקרוגליה רעילה וכאשר הם עיכבו פיברין, ההפעלה של תאים רעילים אלו במוחם של עכברים הופחתה משמעותית.
"פיברין שדולף למוח עשוי להיות האשם לחולי COVID-19 וחולי COVID-ארוכים עם תסמינים נוירולוגיים, כולל ערפל מוחי וקשיי ריכוז", אומר אקסוגלו. "עיכוב פיברין מגן על נוירונים מפני דלקת מזיקה לאחר זיהום ב-COVID-19."
הצוות בדק את הגישה שלו על זנים שונים של הנגיף הגורם ל-COVID-19, כולל אלו שיכולים להדביק את המוח וכאלה שלא. נטרול פיברין היה מועיל בשני סוגי הזיהום, והצביע על התפקיד המזיק של פיברין במוח ובגוף ב-COVID-19 והדגיש את ההשלכות הרחבות של מחקר זה.
טיפול פוטנציאלי חדש
מחקר זה מדגים כי פיברין מזיק בשתי דרכים לפחות: על ידי הפעלת צורה כרונית של דלקת ועל ידי דיכוי תגובה מועילה של תאי NK המסוגלת לנקות תאים נגועים בנגיף.
"הבנו שאם נוכל לנטרל את שתי ההשפעות השליליות הללו, נוכל לפתור את הסימפטומים החמורים שאנו רואים בחולים עם COVID-19 ואולי גם מ-COVID ארוך", אומר גרין.
המעבדה של אקאסוגלו פיתחה בעבר תרופה, נוגדן חד שבטי טיפולי, הפועלת רק על התכונות הדלקתיות של פיברין ללא השפעות שליליות על קרישת הדם ומגינה על עכברים מפני טרשת נפוצה ומחלת אלצהיימר.
במחקר החדש, הצוות הראה שהנוגדן חסם את האינטראקציה של פיברין עם תאי חיסון והנגיף. על ידי מתן האימונותרפיה לעכברים נגועים, הצוות הצליח למנוע ולטפל בדלקות חמורות, להפחית פיברוזיס וחלבונים ויראליים בריאות ולשפר את שיעורי ההישרדות. במוח, הטיפול נוגדני פיברין הפחית דלקת מזיקה והגביר את ההישרדות של נוירונים בעכברים לאחר זיהום.
גרסה מואנשת של האימונותרפיה הראשונה מסוגה של Akassoglou המכוונת לפיברין נמצאת כבר בשלב 1 בניסויים קליניים בטיחות וסבילות באנשים בריאים על ידי Therini Bio. לא ניתן להשתמש בתרופה על חולים עד שתשלים הערכת בטיחות שלב 1 זו, ולאחר מכן תצטרך להיבדק בניסויים מתקדמים יותר עבור COVID-19 ו-COVID ארוך.
בהסתכלות קדימה לניסויים כאלה, אקסוגלאו אומר שניתן לבחור את החולים על סמך רמות של מוצרי פיברין בדמם – מדד שמאמינים שהוא סמן ביולוגי מנבא של פגיעה קוגניטיבית ב-COVID ארוך.
"ניתן לבדוק את הטיפול האימונותרפי לפיברין כחלק מגישה רב-כיוונית, יחד עם מניעה וחיסונים, כדי להפחית תוצאות בריאותיות שליליות כתוצאה מ-COVID ארוך", מוסיף גרין.
כוחו של מדע הצוות
ממצאי המחקר מצטלבים בין התחומים המדעיים של אימונולוגיה, המטולוגיה, וירולוגיה, מדעי המוח וגילוי תרופות – וחייבו מעבדות רבות במוסדות לעבוד יחד כדי לבצע ניסויים הנדרשים כדי לפתור את תעלומת קרישת הדם. Akassoglou הקים את המרכז לאימונולוגיה של מוח נוירווסקולרי ב-Gladstone ו-UCSF ב-2021 במיוחד לצורך ביצוע מחקרים רב-תחומיים, שיתופיים, העוסקים בבעיות מורכבות.
"אני לא חושב שאף מעבדה אחת הייתה יכולה להשיג זאת בעצמה", אומרת מלאני אוט, MD, PhD, מנהלת מכון גלדסטון לווירולוגיה ומחברת שותפה של המחקר, ומציינת תרומות חשובות של צוותים בסטנפורד, UC סן פרנסיסקו, UC סן דייגו ו-UCLA. "מחקר סיור-דה-כוח זה מדגיש את החשיבות של שיתוף פעולה בהתמודדות עם השאלות הגדולות הללו."
לא רק שהמחקר הזה התייחס לשאלה גדולה, אלא שהוא עשה זאת באופן שסולל נתיב קליני ברור לסיוע לחולים שיש להם מעט אפשרויות כיום, אומר לנארט מוקה, MD, מנהל מכון גלדסטון למחלות נוירולוגיות.
"תסמינים נוירולוגיים של COVID-19 ו-COVID ארוך יכולים לגעת בכל חלק בחייו של אדם, להשפיע על תפקוד קוגניטיבי, זיכרון ואפילו בריאות רגשית", אומר Mucke. "מחקר זה מציג אסטרטגיה חדשה לטיפול בהשפעות ההרסניות הללו ולהתייחסות לנטל המחלה ארוכת הטווח של נגיף SARS-CoV-2."
