במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת אימונולוגיה של הטבעחוקרים ערכו בדיקת פנוטייפ בקנה מידה גדול של חולים עם מחלת נגיף קורונה 2019 (ארוך COVID, LC) לאחר אשפוז כדי לחקור את מנגנוני הדלקת הבסיסיים.
LC הוא סוג חמור של COVID-19 המשפיע על מיליוני אנשים ברחבי העולם. למרות הווריאציות האחרונות, LC נשאר נפוץ וצפוי ליצור בעיות בריאות ארוכות טווח. דלקת מתמשכת תועדה בקרב חולי LC מבוגרים, אם כי החקירות מוגבלות בהיקף, משך ומתווכים חיסוניים שנבדקו. הניסוי לאחר אשפוז COVID-19 (PHOSP-COVID) בבריטניה מצא פרופילים דלקתיים בקרב 626 אנשים עם ליקויים בריאותיים בעקבות COVID-19, עם ביטוי גבוה יותר של אינטרלוקין-6 (IL-6) ודלקת ברירית בקרב אנשים עם ליקויים חמורים . מורכבות LC ועומס המחלה מצדיקים זיהוי מסלולים דלקתיים הבסיסיים לפיתוח טיפולים יעילים ולשיפור רמת הטיפול.
סיכום הפרשנות של ממצאי מפתח מחלבונים שנמדדו ב-Olink והקשר שלהם עם CardioResp (n=398), עייפות (n=342), Anx/Dep (n=219), GI (n=134) וקוגניטיבי (n=65) ) קבוצות ביחס ל-Recovered (n = 233). מכתב: פנוטייפ בקנה מידה גדול של חולים עם נגיף הקורונה לאחר אשפוז ממושך חושף תת-סוגים מכניסטיים של מחלה
לגבי המחקר
במחקר הנוכחי, החוקרים בחנו את המסלולים הדלקתיים העומדים בבסיס תסמיני LC.
החוקרים בדקו משתתפי ניסוי PHOSP-COVID בוגרים, שהיו להם פרוגנוזה של פחות משישה חודשים לאחר אשפוז COVID-19. הם אספו נתונים מפברואר 2020 עד ינואר 2021, תוך שימוש בקונסורציום International Severe Acute Respiratory and Emerging Infection Consortium World Health Organization Clinical Characterization Protocol בריטניה (מחקר ISARIC4C), רשומות של בתי חולים ודיווח עצמי כדי לקחת בחשבון משתנים המשפיעים על תוצאת הסימפטומים.
הצוות בדק 368 חלבוני פלזמה ב-657 נבדקים לאחר אשפוז למשך שלושה חודשים לפחות (חציון, 6.10 חודשים). הם אישרו את COVID-19 קלינית או באמצעות תגובת שרשרת פולימראז (PCR) והעריכו את חומרתו באמצעות דירוגי ארגון הבריאות העולמי (WHO). הם סיווגו מטופלים על סמך סוג הסימפטומים, כולל תסמינים קרדיו-נשימתיים, עייפות, רגשית, חרדה/דיכאון, תסמינים במערכת העיכול וקוגניטיביים. הם השתמשו ברגרסיות לוגיסטיות מוענשות מרובות משתנים (PLR) כדי לבצע את הניתוח שלהם. כדי לאשר את ממצאי המחקר, החוקרים ערכו בדיקות חיסוניות כימי-אורות בסרום שהתקבל מ-58 נבדקים וניתחו מחדש נתונים באמצעות קריטריונים של LC שניתנו על ידי המכון הלאומי למצוינות בבריאות וטיפול (NICE) והמרכזים לבקרת מחלות ומניעתן (CDC). הם גם ערכו ניתוח רשת של מתווכים אימונולוגיים המודגשים ב-PLR בתוך כל קבוצת LC כדי לחקור את הקשר שלהם עם תסמיני LC.
יתר על כן, החוקרים חקרו שינויים הורמונליים בין חולי LC גברים ונשים. הם גם חקרו האם הדלקת המקומית של דרכי הנשימה נותרה לאחר COVID-19 והאם התמדה של תסמונת נשימה חריפה נגיף קורונה 2 (SARS-CoV-2) עשויה להסביר את הפרופילים הדלקתיים שנצפו בקבוצת הלב-נשימה. הם עקבו אחר טיטרי נוגדנים ספציפיים ל-SARS-CoV-2 בקרב אנשים לא מחוסנים, כולל 19 אנשים שהחלימו ו-35 חולי LC.
תוצאות
המחקר בדק את חומרת ה-COVID-19 בחולים בגילאי 55-57 שנים, וסווג אותם כ-WHO 3-4 (ללא סיוע בחמצן), WHO 5-6 (תמיכה בחמצן) ו-WHO 7-9 (טיפול קריטי). מבין 657 נבדקים שנכללו בפרופיל ≥ 3 חודשים לאחר האשפוז, 426 הראו תסמין LC אחד או יותר, בעוד ש-233 החלימו. LC היה קשור לסמנים דלקתיים ומשלימים מיאלואידים משופרים, עם קולטן אינטרלוקין-1, סוג II (IL-1R2), מטרילין-2 (MATN2), קולקטין-12 (COLEC12) ופרוטוקדהרין-1 (PCDH1) הקשורים למחלות לב-ריאה. תסמינים, חרדה/דיכאון, עייפות, גורם מגרה מושבות 3 (CSF3), isthmin (ISM) ו-MATN2 מוגברים בקרב אנשים עם תסמינים במערכת העיכול, ומשלימים את C1q A (C1QA) בקרב חולי LC לקוי קוגניטיבי.
סמנים ביולוגיים נוספים של שינויים בתיקון רקמות עצביות, כולל נוירופאסין (NFASC) וספונדין-1 (SPON-1), היו גבוהים יותר בקרב חולי LC לקוי קוגניטיבי, בעוד ש-Secretogranin III (SCG3), המצביע על הפרעה בציר המעי-מוח, גדל בקרב אלו המציגים עם תלונות במערכת העיכול. תסמיני מערכת העיכול עלולים להיגרם על ידי דלקת מעיים מכיוון שלקבוצת GI יש ביטוי גבוה יותר של דיפפטידיל פפטידאז 10 (DPP10) מאשר חולים שהחלימו.
רמות גבוהות של פיברינוגן בחולי LC הצביעו על הפעלת מסלול משלים, חוסר ויסות משלים ופקקת כגורמי סיכון ל-COVID-19 חמור. אנטיגן 3 מוגבר בתפקוד לימפוציטים (LFA-3) היה קשור לירידה בסיכון לתסמיני LC, במיוחד תסמינים קרדיו-נשימתיים, עייפות וחרדה/דיכאון. תסמינים אלו היו קשורים לרמות נמוכות יותר של IL-2. ממצאי המחקר מצביעים על כך שהפחתת דלקת מיאלואידית ושיפור התחדשות הרקמות קשורות להחלמה, מה שתומכים בשימוש בתרופות אימונומודולטוריות במחקרים קליניים.
בנשים מגיל 50 ומעלה, סמני דלקת היו גבוהים במידה ניכרת בקבוצות קרדיו-נשימה ותשישות, בעוד ש-CSF3 היה גבוה יותר בקבוצת מערכת העיכול. מספר סמנים דלקתיים (CXC motif chemokine ligand 10 (CXCL10), CXCL11, tumor necrosis factor (TNF), גורם גדילת אנדותל כלי דם (VEGF), גורם טרופייל 2 (TFF2) ו-IL-1α) מוגבר בדרכי הנשימה העליונות לאחר COVID . עם זאת, לא היה מתאם בין רמות המתווך בפלזמה לבין רמות האף, מה שמעיד על כך שדלקת בדרכי הנשימה העליונות אינה ספציפית לתסמינים קרדיו-נשימתיים. טיטרי אימונוגלובולין G (IgG) ממוקדי SARS-CoV-2 נותרו מוגברים אצל כמה אנשים עם COVID ממושך, למרות שהנגיף לא ניתן לזיהוי בליחה. ניתוח הסמן הדלקתי של הפרשות האף לא גילה מתאם עם תסמיני LC.
המחקר מצא אינדיקטורים של דלקת מיאלואידית והפעלת משלים בחולי LC שישה חודשים לאחר האשפוז. הממצאים מצביעים על כך שחוקרים שוקלים תת-פנוטיפים של LC בניהול המצב ושימוש בתרופות אנטי-ויראליות או אימונומודולטוריות בניסויים מבוקרים. המחקר הדגיש מסלולים דלקתיים ייחודיים הקשורים לפגיעה ברקמות בתתי סוגים של LC, שניסויים עתידיים עשויים להעריך.
