על פי נתוני האגודה האמריקאית לסרטן, כ -1 מכל 8 גברים בארה"ב יאובחנו כחולי סרטן הערמונית במהלך חייהם. בנוסף, כ -1 מכל 44 גברים ימותו מהמחלה, ויציבו אותה במקום השני מאחורי סרטן הריאות כגורם המוביל למוות בסרטן בקרב גברים אמריקאים.
קולטן אנדרוגן הוא חלבון מפתח המניע את התקדמות סרטן הערמונית. כאשר אנדרוגנים (הורמונים האחראים על פיתוח מאפיינים גברים) נקשרים לקולטן האנדרוגן, הם מווסתים את צמיחת תאי סרטן הערמונית, מה שהופך את קולטן האנדרוגן למטרה ראשונית לטיפולים המשתמשים במעכבי איתות קולטני אנדרוגן. עם זאת, סרטן הערמונית הופך בסופו של דבר עמיד בפני המעכבים, מה שמוביל לסוג של מחלה המכונה סרטן הערמונית העמיד בסרס.
הניסיונות להתגבר על התנגדות זו דרבנו את התפתחותם של אנטי -אנדרוגנים חזקים יותר, כמו אנזלוטמיד. עם זאת, במקרים רבים, טיפולים מתקדמים אלה נכשלים בסופו של דבר, ומדגישים את הצורך בגישות חדשות להחזרת הרגישות בסרטן הערמונית העמידה בסרס ולשיפור תוצאות הטיפול.
במאמץ למצוא טיפולים חדשים לסרטן הערמונית העמיד בסורסים, צוות המחקר של מדעי הבריאות באוניברסיטת טקסס (TTUHSC) בהנהגת Srinivas Nandana, Ph.D., ו- Manisha Tripathi, Ph.D., ממחלקת הביולוגיה של התאים וביוכימיה בביוכימיה בבית הספר המועבר לטיפול במבצע של Molaculas and Molaculas and Molaculas and Moleculis and Modulasuly and Moleculas and Modutular and Moleculas and Modutular and Modutular and Modutular and Modutular Thovover the Modutular Thovovover the Modutular Thatutover and Buchemistry. סרטן הערמונית מתקדם. המחקר שלהם ("מתג איתות מונע TBX2 מקולטן אנדרוגן לקולטן גלוקוקורטיקואיד מעניק עמידות טיפולית בסרטן הערמונית"), שפורסם בדצמבר 2024 על ידי אונקוגן, שם דגש מיוחד על התגברות על עמידות בפני מעכבי איתות אנדרוגן.
צוות המחקר כלל חברים ממעבדות Nandana ו- Tripathi. סיאניקה דוטה, סטודנטית לתארים מתקדמים במעבדת ננדנה, הובילה את המחקר. תורמים מרכזיים אחרים מ- TTUHSC כללו את חאמד ח'דמטגוזאר, סטודנטית לתארים מתקדמים ממעבדת טריפתי; מקורבי המחקר לשעבר דניאל לטור וג'ונתן וולש; וג'יג'ש קומאר פאטל, Ph.D., לשעבר עמית פוסט -דוקטורט בשתי המעבדות וכיום חבר סגל במחלקה לביוטכנולוגיה במכון הלאומי לטכנולוגיה של מוטילל נהרו באללהאבד, הודו. הצוות גם שיתף פעולה עם Mainak Mustafi, Ph.D., ו- Antonina Mitrofanova, Ph.D., מהמחלקה לאינפורמטיקה בריאותית בבית הספר למקצועות בריאות רוטגרס בניוארק, ניו ג'רזי.
המחקר מומן בעיקר על ידי מענקים ממשרד ההגנה האמריקני, המכון לחקר מניעת סרטן של מצוינות אזורית טקסס-טקסס בסרטן, קרן טד נאש לונג לייף וקרן CH.
במעבדה שלנו אנו בוחנים חלבון הנקרא TBX2, גורם שעתוק (חלבון המסייע להמיר DNA ל- RNA) המסדיר את הביטוי של גנים מרובים. מחקרים קודמים של הצוות שלנו הראו כי TBX2 מתבטא יתר על המידה בסרטן הערמונית העמיד לסרס, ומטרת הפרויקט הזה הייתה לחקור כיצד TBX2 מביא את התפתחות סרטן הערמונית העמידה בסרס, ובמיוחד את תפקידו בהענקת עמידות לאנצלוטמיד. "
Srinivas Nandana, Ph.D., מרכז מדעי הבריאות באוניברסיטת טקסס
בהתבסס על מחקריהם הקודמים, צוות ננדנה-טריפתי ידע שחלבון TBX2 מוגבר בסרטן הערמונית המתקדם, במיוחד בסרטן הערמונית העמיד בסרס. עם זאת, ננדנה אמרה כי המחקר חשף שלושה ממצאים בלתי צפויים ומשמעותיים.
הממצא הראשון הראה כי TBX2 מניע עמידות לטיפול בסרטן הערמונית העמיד בסרס על ידי פעולת מתג, ומעביר את מסלול האיתות מקולטן האנדרוגן לקולטן הגלוקוקורטיקואיד. ננדנה אמרה כי היא משיגה זאת על ידי סיום איתות סלולרי מקולטן אנדרוגן לקולטן הגלוקוקורטיקואידים, ומאפשר לתאי סרטן להמשיך לצמוח למרות הטיפול. שנית, הצוות זיהה אסטרטגיה למיקוד מתג מונע TBX2 זה בסרטן הערמונית על ידי שיבוש קומפלקס החלבון איתו TBX2 מקיים אינטראקציה. שלישית, המחקר הראה בעקביות התאמות זוגיות בין פעילויות החלבון של TBX2, קולטני אנדרוגן וקולטני גלוקוקורטיקואידים בקרב חולי סרטן הערמונית העמידים לסרס ובחולים עם סרטן הערמונית בשלב מוקדם המגיבים בתחילה לטיפולים ממוקדים של אנדרוגן.
"התנגדות לטיפולים ממוקדים בקולטני אנדרוגן היא אתגר מרכזי בטיפול בסרטן הערמונית המתקדם", אמרה ננדנה. "המחקר שלנו מציע כי על ידי התבוננות במערכות היחסים בין ה- TBX2, קולטן האנדרוגן וחלבוני הקולטנים הגלוקוקורטיקואידים בשלבים מוקדמים של המחלה, אנו עשויים לחזות אילו חולים נמצאים בסיכון גבוה יותר לפתח את סרטן הערמונית המתקדם, ובמיוחד את החולים יכולים לפתוח את הטיפול בחולים שהפתיחו את הטיפול במתחם החולים. מתג קולטן קולטן-גלוקוקורטיקואיד, כולל כאלה המשבשים את תפקוד TBX2, ומציע גישה טיפולית חדשה ומבטיחה. "
ננדנה אמרה כי תגלית זו היא משמעותית מכיוון שמדענים מחפשים זה מכבר דרכים להחזיר רגישות למעכבי איתות קולטני אנדרוגן בסרטן הערמונית. ממצאי הצוות מראים גישה מבטיחה העלולה לחסום את המתג המזיק ללא תופעות הלוואי החמורות הקשורות בדרך כלל למיקוד ישיר של גורמי שעתוק כמו קולטני גלוקוקורטיקואידים, ומציעים אסטרטגיית טיפול בטוחה ויעילה יותר.
"הצעדים הבאים שלנו כוללים יצירת מודלים חדשים של סרטן הערמונית העמיד בפני סרס כדי לחקור עוד יותר גורמים מולקולריים אחרים המניעים את המעבר מקולטן אנדרוגן לקולטן הגלוקוקורטיקואידים בסרטן הערמונית העמיד בסרס", אמר ננדנה. "בנוסף, אנו שואפים לזהות תרופות חדשות שיכולות למקד למנגנון זה ולהציע טיפולים חדשים פוטנציאליים לסרטן הערמונית העמיד לסרס."
