מחקר חדש שפורסם ב- כתב עת לכימיה ביולוגית מ-UC Davis Comprehensive Cancer Center מגלה ש-TIGIT, קולטן מחסום חיסוני הממוקד על ידי תרופות אימונותרפיות לסרטן, גורם לתגובה שונה ב-rhesus macaques בהשוואה לבני אדם.
לממצאים עשויים להיות השלכות על תרופות אימונותרפיות בסרטן המכוונות ל-TIGIT.
TIGIT פועל כמו בלם על מערכת החיסון
TIGIT (אימונורצפטור של תאי T עם תחומי Ig ו-ITIM) הוא "בלם" למערכת החיסון. זה יושב על תאי חיסון מסוימים, כמו תאי T ותאי רוצח טבעי (NK), ומונע מהם לתקוף בצורה אגרסיבית מדי. תאים סרטניים מנצלים את ה"בלם" הזה כדי להגן על עצמם מפני המערכת החיסונית.
זו הסיבה שמדענים מפתחים תרופות אימונותרפיות לסרטן כדי לחסום TIGIT כדי שמערכת החיסון תוכל להילחם בגידולים בצורה יעילה יותר.
עם זאת, מספר נוגדנים נגד TIGIT נכשלו בניסויי שלב III לגידולים מוצקים, מה שמעלה שאלות לגבי המנגנון הבסיסי.
מקוק רזוס "משיל" TIGIT מתאי מערכת החיסון
הממצאים החדשים של המחקר מראים שמקקי רזוס – אך לא בני אדם – משילים TIGIT ממשטחי תאי מערכת החיסון כאשר הם נחשפים לפלזמין. פלסמין הוא אנזים טבעי המעורב בפירוק קרישי דם. האנזים מווסת מאוד (מוגברת) כמעט בכל סוגי הסרטן המוצקים.
נשירה זו יוצרת צורה מסיסה של TIGIT שעדיין יכולה לקשור נוגדנים חד שבטיים נגד TIGIT, כגון טירגולומאב, טיפול מחקרית בסרטן.
התוצאה היא שבמקאק, נוגדנים עשויים להיספג על ידי TIGIT צף חופשי במקום לחסום דיכוי חיסוני על התאים הנלחמים בגידול.
"נכון לעכשיו, מחקרי בטיחות פרה-קליניים והערכת מינון עבור תרופות אימונותרפיה לסרטן המכוונות ל-TIGIT נעשים במקוקים", אמר ג'וג'נדר טושיר-סינג, פרופסור חבר במחלקה למיקרוביולוגיה ואימונולוגיה רפואית ומחבר בכיר של המחקר.
"אנו יודעים מהמחקר שלנו על תגובת המקוק כי דילול התרופה הרחק מתאי T מהווה בעיה. בדיקות במקוק לא יבאו נתוני בטיחות נאותים ואומדן מינון עבור ניסויים קליניים בבני אדם", אמרה טושיר-סינג. "נראה שהביולוגיה והמנגנון של TIGIT הם הרבה יותר מורכבים מהצפוי."
הבדל בחומצת אמינו מקל על פלסמין לחתוך TIGIT
החוקרים בדקו את חלבוני TIGIT מבני אדם ומקופים. הם הכינו גרסאות מעבדה של חלבונים אלה וחשפו אותם לפלזמין כדי לראות מה יקרה.
הם גילו שבקופים, הבדל בודד בחומצת האמינו של החלבון בהשוואה לבני אדם (בעמדה 119) הקל על פלסמין לחתוך TIGIT.
כאשר הוסיפו פלסמין לתאי חיסון של בני אדם ולקופים, רק תאי הקוף משילים TIGIT מפני השטח שלהם. לאחר מכן הם בדקו אם נשפך TIGIT בקופים עדיין יכול להיצמד לתרופות לסרטן – וזה יכול.
בדיקת TIGIT במקוק עשויה לייצר נתונים מטעים
החוקרים אומרים כי יש צורך במחקרים נוספים, אך הממצאים מעלים שאלות לגבי ניסויים נוכחיים ועתידיים של סרטן ממוקדי TIGIT. הם מציינים שבדיקת תרופות לסרטן TIGIT במקוקים עלולה להפיק נתוני בטיחות ויעילות מטעים. זה עשוי לעזור להסביר מדוע טיפולי TIGIT הפגינו ביצועים נמוכים בשלבים מאוחרים של ניסויים.
"המחקר מדגיש את הצורך במודלים משופרים המשקפים טוב יותר את הביולוגיה האנושית בעת פיתוח אימונותרפיות מהדור הבא", אמרה טושיר-סינג.
מחברי המחקר כוללים את אריק פיריו, פרנסיס פרינור V, בריס EN Wamba, סנצ'יטה בהטנגאר וטנמוי מונדאל מהמחלקה למיקרוביולוגיה ואימונולוגיה רפואית של UC דייויס.
המחקר מומן על ידי המכון הלאומי לבריאות המכון הלאומי לסרטן (R01CA233752) והברית לסרטן השחלות של סינסינטי הגדולה (SP0A243532).
