עודף כולסטרול ידוע כיוצר פלאקים חוסמים עורקים שעלולים להוביל לשבץ מוחי, מחלות עורקים, התקף לב ועוד, מה שהופך אותו למוקד של מסעות פרסום רבים לבריאות הלב. למרבה המזל, תשומת לב זו לכולסטרול הובילה לפיתוח תרופות להורדת כולסטרול הנקראות סטטינים והתערבויות בסגנון חיים כמו תזונה ופעילות גופנית. אבל מה אם יש בתמונה יותר מסתם כולסטרול?
מחקר חדש של מדעני מכון סאלק מתאר כיצד סוג אחר של שומנים, הנקרא ספינגוליפידים, תורם לפלאקים עורקים ולמחלות קרדיווסקולריות טרשתיות (ASCVD). באמצעות מחקר אורך של עכברים שניזונו בדיאטה עתירת שומן-; ללא כולסטרול נוסף-; הצוות עקב אחר כיצד שומנים אלו זורמים בגוף ומצא כי ההתקדמות של ASCVD הנגרמת על ידי שומני טראנס עתירי שומן הופעלה על ידי שילוב שומני טראנס בסרמידים וספינגוליפידים אחרים. הידיעה שספינגוליפידים מעודדים יצירת רובד טרשת עורקים חושפת צד נוסף של מחלות לב וכלי דם בנוסף לכולסטרול.
הממצאים, שפורסמו ב מטבוליזם של תאים ב-14 בנובמבר 2024, פתחו שדרה חדשה לגמרי של יעדי תרופות פוטנציאליים לטיפול במחלות אלו ובאירועים בריאותיים שליליים כמו שבץ או התקפי לב.
שומן הוא מרכיב מרכזי בתזונה שלנו, ואכילת שומני טראנס ידועה כמניעה מחלות לב. השתמשנו בתופעה זו כדי להבין את המנגנונים הביולוגיים שמעמידים אותנו בסיכון. היו המון מחקרים שחקרו כיצד שומני טראנס מובילים לסיכון קרדיווסקולרי, אבל זה תמיד חוזר לכולסטרול; רצינו לבדוק עוד מבט שמשמיט את הכולסטרול כגורם, ומצאנו אנזים ומסלול רלוונטי למחלות לב וכלי דם. פוטנציאל למקד מבחינה טיפולית."
כריסטיאן מטאלו, סופר בכיר, פרופסור ובעל הקתדרה של דניאל ומרטינה לואיס בסאלק
כאשר שומנים תזונתיים חודרים לגוף דרך המזונות שאנו אוכלים, יש למיין אותם ולעבד אותם לתרכובות הנקראות ליפידיםכגון טריגליצרידים, פוספוליפידים, כולסטרול או ספינגוליפידים. ליפופרוטאינים, כמו HDL, LDL ו-VLDL המוכרים, משמשים להובלת שומנים אלו דרך הדם.
ספינגוליפידים הפכו לסמנים ביולוגיים שימושיים למחלות כמו ASCVD, מחלת כבד שומני לא אלכוהולי, השמנת יתר, סוכרת, נוירופתיה היקפית וניוון עצבי. עם זאת, לא ברור בדיוק כיצד שילוב של שומנים תזונתיים שונים בספינגוליפידים מוביל להתפתחות של ASCVD.
בפרט, החוקרים היו סקרנים לשאול כיצד עיבוד שומני טראנס לספינגוליפידים עשוי ליצור פלאקים טרשתיים. הם תהו, האם ספינגוליפידים שנוצרו בכבד יכולים להשפיע על הפרשת ליפופרוטאינים כמו VLDL לזרם הדם, שבעודף גורמים לחסימות עורקים?
גורלו של שומן בתזונה נקבע לעתים קרובות על ידי החלבון שגורם לו לחילוף חומרים, מסביר מטאלו, ולכן היה חשוב לצוות Salk לחקור תחילה את הנוף המטבולי שיוצר ספינגוליפידים מלכתחילה. הם התחילו את הסקר שלהם עם חלבון בשם SPT, שפועל כשער הצפה כדי לווסת את הסינתזה של ספינגוליפידים ממולקולות שומן וחומצות אמינו (אבני בניין תאיות אחרות) כמו סרין.
הצוות חשד כי שומני טראנס משולבים בספינגוליפידים על ידי SPT, אשר בתורו יקדם את הפרשת הליפופרוטאין העודפת לזרם הדם הגורם ל-ASCVD.
כדי לבדוק את התיאוריה שלהם, הם השוו את העיבוד של שני שומנים שונים, cis שומנים ו עָבָר שומנים. ההבדל בין שני אלה מסתכם במיקום של אטום מימן; לשומני cis, המצויים במזונות טבעיים כמו דגים או אגוזי מלך, יש קימוט במבנה שלהם שנגרם על ידי שני אטומי מימן זה לצד זה, ואילו שומני טראנס, המצויים במזונות מעובדים כמו מרגרינה או כל דבר מטוגן, הם בעלי מבנה בעל שרשרת ישרה. על ידי שני אטומי מימן מנוגדים. חשוב לציין, הקיפול בשומני cis אומר שלא ניתן לארוז אותם בחוזקה – תכונה חיובית להימנעות מסתימות בלתי חדירה.
החוקרים שילבו מניפולציה תזונתית של מודל עכברים עם מעקב מטבולי, התערבויות תרופתיות וניתוחים פיזיולוגיים כדי לענות על השאלה שלהם – מה הקשר בין שומני טראנס, ספינגוליפידים ו-ASCVD?
"מצאנו ששילוב של שומני טראנס באמצעות SPT מגביר את הפרשת הליפופרוטאין מהכבד, אשר קידם את היווצרותם של פלאקים טרשתיים", אומר הסופר הראשון Jivani Gengatharan, חוקר פוסט-דוקטורט במעבדה של Metallo. "זה מדגיש את חילוף החומרים של ספינגוליפידים כצומת מפתח בהתקדמות של מחלות לב וכלי דם המונעות על ידי שומנים תזונתיים ספציפיים."
החל מתאים בצלחות פטרי, הצוות בדק האם שומני טרנס או cis עוברים חילוף חומרים מועדף על ידי SPT-; ומתברר ש-SPT העדיפה שומני טראנס. יתר על כן, ההטיה של SPT לשומני טראנס גרמה להפרשת ספינגוליפידים במורד הזרם שעלולה להמשיך ולגרום להיווצרות פלאק.
לאחר מכן, הם עברו מצלחות פטרי לעכברים, וג'נגתארן עיצב דיאטות זהות אחרת המכילות שומני טרנס או גבוהים ב-cis אך מעט כולסטרול, והאכילו אותם לעכברים במשך 16 שבועות. בסופו של דבר, הם ראו שעכברים שצרכו דיאטה עתירת שומן טראנס מייצרים ספינגוליפידים שמקורם בשומן טראנס, שקידמו את הפרשת VLDL מהכבד לזרם הדם. זה, בתורו, האיץ את הצטברות של רובדים טרשתיים והתפתחות של כבד שומני וחוסר ויסות אינסולין. עכברים דיאטה עתירת שומן ב-cis, לעומת זאת, חוו השפעות קצרות טווח ופחות מזיקות כמו עלייה במשקל.
כדי לחקור את ההשפעות הללו עוד יותר, הם עיכבו SPT כדי לראות אם הם יכולים להגביל השפעות שליליות של שומן טראנס בעכברים, ומצאו כי הפחתת פעילות SPT עשה הפחתת טרשת עורקים כתוצאה משומן טראנס. לדברי Metallo, ממצאים אלה הופכים את מסלול הסינתזה של ספינגוליפידים דרך SPT ליעד קריטי עבור טיפולי ASCVD המתקדמים.
"כאשר אנו מקבלים הבנה טובה יותר בזיהוי ומדידה של מולקולות שונות במחזור בגופנו וכיצד הם עוברים חילוף חומרים, נוכל לעשות צעדים עצומים בהתאמה אישית של הרפואה בהתאם", אומר מטאלו. "לעת עתה, אני ממליץ על הכל במתינות-; לכולנו יש דיאטות משלנו, גנטיקה ונטייה משלנו. ככל שאנו חוקרים ומבינים את הגורמים הללו, נוכל לשפר את הידע שלנו ולהרחיב את אפשרויות הטיפול בעתיד."
תת-יחידת SPT אחת בלטה לחוקרים כנושא למחקר עתידי, מכיוון שהצוות חושד שהיא אחראית ליריקה סלקטיבית של שומנים מסוכנים מהכבד. עם הזרקור על SPT, הצוות מקווה לראות תוכניות פיתוח חדשות של תרופות שאינן סטטינים לניהול ומניעת מחלות לב וכלי דם.
למרות שארגון הבריאות העולמי (WHO) הכריז על תוכנית להעלמת שומני טראנס מאספקת מזון עד סוף 2023, כמעט 4 מיליארד בני אדם נותרו בסיכון בשנת 2024 בשל מדינות שאינן מצייתות לשיטות העבודה הטובות ביותר של ארגון הבריאות העולמי. הצוות מקווה שעבודתם יכולה לעשות שינוי בחייהם של אנשים שעדיין נמצאים בסיכון.
מחברים אחרים כוללים את Zoya Chih, Maureen Ruchhoeft, ואתן אשלי מסאלק; מיכל הנדסליק וקורטני גרין מסאלק ו-UC סן דייגו; פטריק סקרסט ופיליפ גורדטס מאוניברסיטת סן דייגו; ומרטינה וואלאס מאוניברסיטת קולג' דבלין.
העבודה נתמכה על ידי המכון הלאומי
