חוקרים זיהו פסיפס כגורם אפשרי המשפיע על הסיכון לאלצהיימר במבוגרים עם תסמונת דאון, ומציע תובנות חדשות לגבי סמנים ביולוגיים של עמילואיד והשלכותיהם הרחבות יותר על האוכלוסייה הכללית.
במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת eBioMedicine, חוקרים מינפו סמנים ביולוגיים ונתונים נוירופסיכולוגיים משני מחקרי DS בקנה מידה גדול כדי להבהיר את הקשר בין פסיפס להתפרצות מחלת אלצהיימר.
ממצאי מחקר גילו כי פסיפס, מצב גנטי נדיר המתעד בין 1.3-5% מחולי DS, משנה אנדופנוטיפים תקינים של DS, ומפחית באופן משמעותי את הסיכון ל-AD. פסיפס היה קשור עוד יותר עם ירידה בחומרת מחלת לב מולדת ועיכוב בירידה קוגניטיבית.
ממצאים אלו מספקים הסברים ביולוגיים להשערות גנטיות קודמות שלא אושרו ועשויים לספק רמזים למניעה וניהול של AD על פני קבוצות DS והן ללא DS.
רֶקַע
תסמונת דאון (DS), הידועה גם בשם טריזומיה 21, היא מצב גנטי המאופיין בשכפול של כרומוזום 21, וכתוצאה מכך חולים נושאים שלושה עותקים של APP גן במקום השניים הרגילים. DS הוא מצב גנטי שכיח יחסית שאחראי לרוב הירידה הקוגניטיבית הקשורה לגנים. המצב קשור עוד יותר למספר מחלות נלוות, כולל מחלת לב מולדת (CHD) וסיכון מוגבר מאוד למחלת אלצהיימר (AD).
תת-קבוצה נדירה (1.3-5%) של אנשים שנולדו עם AD מפגינים 'פסיפס', שבו חלק מהתאים שלהם שומרים על שני התאים הנורמליים מבחינה ביולוגית APP עותקי גנים במקום שלושה. בעוד שזה מציג ספקטרום סימפטומטי בין ירידה קוגניטיבית אנושית טיפוסית לבין פנוטיפים מתווכי DS, גוף הולך וגדל של עדויות תצפיתיות מצביע על כך שחולי DS המפגינים פסיפס חיים ארוכים יותר ללא AD מאשר עמיתיהם שאינם מדגימים פסיפס.
לגבי המחקר
המחקר הנוכחי נועד לתת מענה לפערי הידע הקיימים ולהתקדם בהבנתנו את התפקיד של פסיפס באסוציאציות של DS-AD על פני קווי ראיה ממוקדי נוירו-פיזיולוגיה וסמנים ביולוגיים. נתוני המחקר התקבלו משתי קבוצות DS עצמאיות למבוגרים – קבוצת אלצהיימר Biomarker Consortium-Down Syndrome (ABC-DS; n = 357), וקבוצת 'מורשת' (מחקר הזדקנות ודמנציה ארוך טווח בניו יורק; n = 468). יש לציין כי קבוצת ה-ABC-DS כללה נתוני הדמיה עצבית (דמיית תהודה מגנטית 3T (MRI) ו-MRI פונקציונלי (fMRI)), אשר נעדרו מהסט המורשת.
כל המשתתפים עברו בדיקות דם בתחילת המחקר, הן לצורך בדיקה (לא נכללו משתתפים שהציגו טרנסלוקציות) והן עבור ניתוחים גנטיים וסמנים ביולוגיים ניסיוניים. סמנים ביולוגיים לעניין כללו Aβ40Aβ42tau ו-NfL (סמנים ביולוגיים של AD פלזמה). בנוסף, תת-קבוצה של המשתתפים שנכללו נותחו עבור הסמנים הביולוגיים של נוזל המוח שלהם (סמני פלזמה + ptau181).
מצב הפסיפס זוהה באמצעות קריוטיפ של משתתף, בין אם במהלך תהליך המיון או ממסמכים רפואיים קודמים. הערכות קוגניטיביות בוצעו כל 16-18 חודשים באמצעות בדיקת המצב הנפשי של תסמונת דאון (DSMSE) וכללו זיכרון DSMSE (פריטי זיכרון), DSMSE-לא זיכרון (פריטים שאינם זיכרון), וציון כולל (מקסימום = 103). מדד α של Cronbach שימש להערכת מהימנות DSMSE.
ממצאי המחקר
בשל היעדר נתוני קריוטיפ בלידה עבור רוב המשתתפים, המחקר הנוכחי לא הצליח לאמת אם פסיפס כתכונה קיימת מהתעברות/לידה או מתפתחת מאוחר יותר במהלך ההזדקנות השגרתית. עם זאת, המחקר לא הצליח לזהות משתתפי פסיפס מתחת לגיל 30 וצפה במגמה הולכת וגוברת של שכיחות פסיפס בקרב משתתפים מעל 30, מה שמצביע על כך שניתן לרכוש פסיפס באמצעות הזדקנות. בסך הכל, ~10% מקבוצת המדגם של המחקר הפגינו פסיפס.
"תדירות המשתתפים עם פסיפס עלתה מגיל 40 בקבוצת ה-ABC-DS (<40 לעומת 41-50: p = 0.019, מבחן פישר'ס מדוייק) ומ-50 שנים בקבוצת המורשת (41-50 לעומת 51). –60: p = 0.014, מבחן פישר מדויק)"
ניתוחי סמנים ביולוגיים של פלזמה גילו כי משתתפי פסיפס הדגימו ריכוזים נמוכים יותר של פפטיד עמילואיד בפלזמה (Aβ40 (-11.5%) ו-Aβ42 -(9.4%)) מאשר עמיתיהם שאינם פסיפס. ניתן להסביר זאת ביולוגית בשל הנמוך יותר APP ספירת גנים והפחתות ביטוי קשורות. באופן מפתיע, מגמות אלו נעדרו בסמנים ביולוגיים במוח השדרה (CSF). באופן דומה לא נצפתה שהפסיפס משנה את שיעורי שקיעת העמילואיד או הטאו במוחם של המשתתפים או בביצועים הקוגניטיביים הבסיסיים שלהם.
המחקר מדגיש כי פסיפס הביאה לירידה קוגניטיבית איטית יותר והפחתה משמעותית בסיכון לדמנציה קלינית בקרב משתתפי DS. בעוד שהמנגנונים הבסיסיים נותרו השערה ודורשים חקירה עתידית, מחקר זה מדגיש את התרומות של APP תוצרי גנים בסיכון והתקדמות AD, הקוראים למחקר שעשוי לסייע בזיהוי התערבויות תרופתיות הניתנות להרחבה לאנשים ללא DS.
מסקנות
המחקר הנוכחי שופך אור על ההשפעות של פסיפס על AD ודמנציה סיכון והתקדמות אצל אנשים עם DS. למרות הנטייה הגנטית הגבוהה של AD, חולי DS שהפגינו פסיפס הפגינו ירידה קוגניטיבית הקשורה לגיל וירידה בסיכון לדמנציה.
ממצאים אלה יכולים להוות בסיס לחקירות תרופתיות ומטבולומיות עתידיות שעשויות לפענח תרופות אנטי-AD הן עבור חולי DS והן עבור אנשים שאינם DS.
