מחקר חדש קושר בין מבני תאי מוח לאובדן זיכרון בהזדקנות ודמנציה

במחקר שפורסם לאחרונה ב התקדמות המדעקבוצת חוקרים העריכה האם קוטר ראש עמוד השדרה הדנדריטי בקליפת המוח הטמפורלית הוא מנבא טוב יותר של ביצועי זיכרון אפיזודיים אצל מבוגרים יותר מאשר כמות הסינפסה, מה שאחראי לפלאקים β עמילואיד (Aβ) (אשכולות של שברי חלבון במוח), סבכים נוירו-פיברילריים. (NFTs) (סיבי חלבון מעוותים בתוך תאי מוח), ומין.

רֶקַע

זיכרון אפיזודי, חיוני להיזכרות בחוויות אישיות, יורד עם הגיל ומחלות ניווניות של עצבים, במיוחד עקב פגיעה בקורטקס הזמני. קוצים דנדריטים, תאים פוסט-סינפטיים מרכזיים במוח, משפיעים על חוזק הסינפסה והם חיוניים לזיכרון. אובדן עמוד השדרה מתרחש באופן טבעי עם ההזדקנות, במיוחד באזורים חיוניים לזיכרון, וקשור חזק יותר לפגיעה בזיכרון במחלת אלצהיימר (AD) (הפרעה מתקדמת במוח הגורמת לאובדן זיכרון) מאשר פלאק Aβ או NFTs.

יש צורך במחקר נוסף כדי להבהיר כיצד מאפיינים ספציפיים של עמודי שדרה דנדריטים תורמים לתפקוד הזיכרון בהזדקנות מעבר להשפעות של אובדן עמוד שדרה טבעי ופתולוגיות נוירודגנרטיביות נפוצות.

לגבי המחקר

דגימות שלאחר המוות של אזורי מוח באזור ברודמן (BA) 6 ו-BA37 התקבלו ממשתתפי מחקר המסדרים הדתיים ופרויקט הזיכרון והזדקנות העומס (ROSMAP), הכולל אנשים שנרשמים ללא דמנציה ידועה ומסכימים להערכות קליניות שנתיות ולתרומת מוח מָוֶת.

המחקר אושר על ידי ועדת ביקורת מוסדית במרכז הרפואי האוניברסיטאי Rush. כל המשתתפים סיפקו הסכמה מדעת, כולל הסכמה לתרומת מוח ושיתוף במשאבים שלהם. הדגימות שנותחו במחקר זה כיסו מגוון של פתולוגיות מוחיות וציונים קוגניטיביים, עם דגימות רקמה קפואות בגודל מתאים זמינות לניסויים.

בדיקות קוגניטיביות של משתתפי ROSMAP כללו הערכות של זיכרון אפיזודי, מהירות תפיסה, יכולת ויזו-מרחבית, זיכרון סמנטי וזיכרון עבודה, עם ציונים מורכבים מחושבים עבור כל תחום. בנוסף, בוצעה ה-Mini-Mental State Examination (MMSE) ובוצעו אבחנות קליניות של הפרעת דיכאון מג'ורי בהתבסס על קריטריונים שנקבעו.

קוצים דנדריטים וסמנים סינפטיים הוצגו באמצעות צביעת Golgi-Cox של דגימות מוח מ-BA6 ו-BA37. הדמיה של דנדריטים בוצעה על ידי נסיין עיוור באמצעות מיקרוסקופיה של שדה בהיר בהגדלה גבוהה. מקטעים דנדריטים העומדים בקריטריונים ספציפיים נבחרו לניתוח, ושחזורים דיגיטליים תלת מימדיים של דנדריטים ועמודי שדרה נערכו באמצעות תוכנה מיוחדת. מורפולוגיה של עמוד השדרה סווגה לקטגוריות שונות, ומדידות כמותיות נאספו לצורך ניתוח. בסך הכל נותחו 45,763 מיקרומטר של אורך דנדריט מ-2,157 נוירונים, והניבו נתונים על 55,521 קוצים בודדים.

ניתוחים סטטיסטיים כללו גישה רב-שלבית לאימות יכולת ההכללה של התוצאות. תכונות עמוד השדרה הדנדריטיות נותחו באמצעות רגרסיה של LASSO (Least Absolute Shrinkage and Selection Operator) כדי לזהות אילו תכונות תרמו בצורה המשמעותית ביותר לביצועי זיכרון אפיזודיים אצל מבוגרים. טכניקות אימות צולבות הבטיחו את דיוק המודל, והתוצאות שוכפלו במדגם בלתי תלוי. מתאמים של Spearman שימשו כדי לחקור קשרים בין תכונות עמוד השדרה הדנדריטיות, פתולוגיה וציוני זיכרון, עם מספר השוואות מבוקרות לשימוש בשיעור גילוי שווא מתאים.

תוצאות המחקר

קוצים דנדריטים נדגמו ונותחו מקליפת המוח הקדמית והזמנית של 128 אנשים מה-ROSMAP. דגימות אלו שלאחר המוות נלקחו מ-BA6 בתוך הקורטקס הפרה-מוטורי ו-BA37 בתוך הקורטקס הטמפורלי. המשתתפים, שגילם הממוצע היה 90.53 ± 6.06 שנים, הציגו ציוני ביצועים קוגניטיביים משתנים ורמות של נוירופתולוגיה הקשורה ל-AD. באמצעות מיקרוסקופיה של שדה בהיר, צפיפות עמוד שדרה דנדריטי ומורפולוגיה בפרוסות רקמה BA37 ו-BA6 צולמו בהגדלה של 60X ושוחזרו בתלת מימד. לאחר מכן נותחו הנתונים כדי לקבוע את הקשר בין תכונות עמוד השדרה הדנדריטיות וביצועי זיכרון אפיזודיים.

מערכי הנתונים מ-BA37 ו-BA6 עברו אלגוריתם למידה מפוקח כדי לזהות תכונות ספציפיות של עמוד השדרה הדנדריטי שעשויות לחזות ביצועי זיכרון אפיזודיים מעבר להשפעות של משתנים אחרים, כגון נוירופתולוגיה הקשורה ל-AD. הדגימות חולקו לסט גילוי (n=63) ולסט אימות (n=62), כאשר שלושה מקרים לא נכללו עקב נתונים חסרים. רגרסיה של LASSO בוצעה על ערכת הגילויים כדי לזהות את תכונות עמוד השדרה הדנדריטי הקשורות בצורה החזקה ביותר לתפקוד זיכרון אפיזודי. הניתוח גילה כי קוטר ראש עמוד השדרה ב-BA37 היה המנבא המשמעותי ביותר לביצועי זיכרון אפיזודי.

התוצאות אומתו באמצעות אימות צולב של מודל מקונן במערך השכפול, המאשר כי מודלים הכוללים קוטר ראש עמוד השדרה, יחד עם NFTs, פלאקים עצביים Aβ ומין, סיפקו את החיזוי הטוב ביותר של זיכרון אפיזודי. הסרת אורך, צפיפות ונפח עמוד השדרה מהדגם שיפרה עוד יותר את הדיוק שלו, והדגישה את החשיבות של קוטר ראש עמוד השדרה בקורטקס הטמפורלי לתפקוד הזיכרון.

לעומת זאת, רגרסיה של LASSO על מערך הנתונים של BA6 זיהתה את אורך עמוד השדרה כמנבא החזק ביותר לביצועי זיכרון אפיזודיים, אם כי הקשר שלו היה חלש יותר בהשוואה לקוטר ראש עמוד השדרה BA37. מודלים המשלבים תכונות של עמוד השדרה BA6 לא עשו ביצועים טובים, מה שמצביע על כך שתרומת קוטר ראש עמוד השדרה לביצועי הזיכרון היא ספציפית לקורטקס הטמפורלי BA37.

ניתוח נוסף הראה מתאם חיובי מובהק בין קוטר ראש עמוד השדרה BA37 וציון זיכרון אפיזודי, גם לאחר בקרה על השוואות מרובות. לעומת זאת, צפיפות עמוד השדרה BA37 לא הייתה בקורלציה מובהקת עם ציונים קוגניטיביים או פתולוגיה הקשורה ל-AD, ולא נמצאו מתאמים מובהקים בין תכונות עמוד השדרה BA6 לבין מדדים קוגניטיביים או פתולוגיים.

מסקנות

לסיכום, באמצעות דגימות רקמה מ-128 משתתפי ROSMAP, הניתוח גילה שקוטרי ראש דנדריטי גדולים יותר בקורטקס הטמפורלי היו קשורים לביצועי זיכרון אפיזודיים טובים יותר, בעוד שצפיפות עמוד השדרה לא הראתה השפעה משמעותית. ממצאים אלו מצביעים על כך שכוח הסינפטי, ולא מספר הסינפסות, הוא חיוני לשמירה על זיכרון אצל מבוגרים, עם השלכות על אסטרטגיות טיפוליות ממוקדות בפרה-קלינית של AD.