מחקר חדש קושר בין וריאנטים של גנים צירקדיים לדיכאון חורף

ממצאים מראים כי וריאנטים של גן PER3 מונעים הסתגלות של יותרת הכליה לאור יום החורף, מה שמוביל להפרעה בסרוטונין ולהתנהגויות דמויות דיכאון.

לִלמוֹד: גרסאות PERIOD3 אנושיות מובילות להתנהגויות דמויות דיכאון חורף באמצעות איתות גלוקוקורטיקואידים. קרדיט תמונה: Yanya/Shutterstock.com

מחקר שנערך לאחרונה ב מטבוליזם של הטבע השתמשו בעכברים מואנשים עם וריאנטים של גנים מסוג PERIOD3 (P415A ו-H417R) כדי לחקור את התפקיד הגנטי בהפרעה עונתית בחורף (SAD). עכברים זכרים שנחשפו לאור יום קצר דמוי חורף הראו התנהגויות דמויות SAD, ואימתו אותן כמודלים פוטנציאליים למחקר SAD.

המחקר גילה כי וריאנטים גנים אלה מגבירים את הביוסינתזה של קורטיקוסטרון ומשבשים את ויסות ציר HPA, מה שמוביל לאיתות מוגבר של גלוקוקורטיקואידים. איתות זה מדכא טריפטופן הידרוקסילאז 2 (Tph2), וכתוצאה מכך התנהגויות דמויות דיכאון.

רקע לימודי

מספר תהליכים פיזיולוגיים ומצבים קליניים אנושיים מציגים מקצבים עונתיים, הקשורים לעתים קרובות לעלייה באוכלוסיות הפתוגנים או הווקטורים (במקרה של מחלות מועברות) או שינויים ברמזים סביבתיים (כגון מצב רוח ושינויים פיזיולוגיים עקב ג'טלג).

גוף מחקר הולך וגדל מתאר מגמות עונתיות בהפרעות פסיכיאטריות, כאשר מצבים כמו דיכאון, סכיזופרניה ונטיות אובדניות מגיעות לשיא בתקופות ספציפיות של השנה ושוככות בתקופות אחרות.

התופעה המתועדת ביותר מבין המגמות הללו היא "הפרעה רגשית עונתית חורף" (SAD), מצב נדיר יחסית המסומן על ידי התחלה צפויה של אפיזודות דיכאון בסתיו ובחורף, עם הפוגה באביב ובקיץ.

SAD משפיע על כ-1-10% מהאוכלוסייה, עם תסמינים שיכולים להימשך עד 40% מהשנה, ולגרום למצוקה משמעותית לחולים ובני משפחותיהם. מחקרים קודמים הצביעו על כך שחוסר התאמה ביממה ושינויים נלווים בנוירוטרנסמיטורים מונואמין עשויים למלא תפקיד ב-SAD, אך המנגנונים המדויקים והגורמים הגנטיים הפוטנציאליים נותרו בלתי מאושרים.

לגבי המחקר

בעבודתם הקודמת, קבוצת המחקר הנוכחית זיהתה גרסאות גנטיות של PERIOD3 (PER3) גן המדגים דפוסי שינה מתקדמים ושינויים עונתיים במצב הרוח המזכירים SAD. גרסאות אלה, המכונות 'P415A' ו-'H417R', יכולות להחזיק את המפתח להבנת SAD ולהוות את הבסיס להתערבויות טיפוליות עתידיות נגד המצב המתיש.

המחקר השתמש בעכברים מואנשים (C57BL/6J ו-B6.129) שעברו שינוי גנטי לבטא P415A ו-H417R עבור פרוצדורות ניסיוניות. עכברי מקרה (P415A או H417R) ועכברי בקרה (סוג פראי (WT)) גודלו במחזורי אור וחושך יומיים משתנים כדי לדמות פוטופזות חורף. מבחנים ביוכימיים מתקדמים (אימונובלוטינג, תגובת שרשרת פולימראז בשעתוק הפוכה (RT-PCR), הערכות קורטיקוסטרון בפלזמה) שימשו לניטור התגובות של שתי העוקות לשינויים בפוטו-תקופה.

מבחני אינטראקציה חברתית, מבחני מתליית זנב (TSTs) ומבחני שחיה מאולצת (FST) שימשו להערכת מצב רוח ושינויים התנהגותיים במהלך חשיפות ניסיוניות (תקופות צילום משתנות).

לאחר שהמחקר ביסס את הקשר בין SAD לבין הווריאציות הגנטיות הנחקרות, ניתן Fluoxetine hydrochloride כדי להעריך את המנגנונים השולטים בקשרים אלה.

פלואוקסטין הידרוכלוריד מתפקד כמעכב ספיגת סרוטונין ועוזר לחשוף את החשיבות של ריכוזי נוירוטרנסמיטורים ואיתות בתנאים אלה.

ממצאי המחקר

השוואות בין חשיפה של עכברי מקרה וביקורת ל-4 שעות אור-20 שעות כהות (4L20D; "חורף") ו-12 שעות אור-12 שעות כהות (12L12D; "רגילות") גילו הבדלים מהותיים בין נשאי ה-WT PER3 הגן ואלה עם גרסאות P415A או H417R.

בתנאי 4L20D, נצפו עכברי מקרה כמי שמבצעים פחות ביצועים משמעותיים בבדיקות הן בבדיקות TST והן בבדיקות FST, כשהם מציגים חביון ממושך ואימוביליזציה בשתי הבדיקות. תצפיות אלו כמעט זהות לתגובות ההתנהגותיות של חולי SAD.

ניסויים חברתיים גילו מגמות דומות. מקרים שנחשפו לתקופות צילום בחורף הציגו נטיות בידוד דמויות SAD שנעדרו בפקדים.

ממצאים אלה מאמתים את המודלים המואנשים של העכברים המשמשים כאן כייצוגים הולמים של SAD בפיזיולוגיה ובהתנהגות כאחד. יתר על כן, שינויים אלה התהפכו כאשר עכברים הוחזרו לתקופות צילום 12L12D.

מבחנים ביוכימיים, לעומת זאת, דיווחו על עליות בלתי צפויות בריכוזי הקורטיקוסטרואידים.

שלא כמו מחקרים קודמים, שצפו בקביעות ירידה או ללא שינויים בכמויות הקורטיקוסטרואידים, עכברים עם P415A או H417R לא ויסרו את ריכוזי הנוירוטרנסמיטורים שלהם בהשוואה לבקרות, אשר הורידו את ייצור הקורטיקוסטרואידים.

מתן תרופת פלואוקסטין הידרוכלוריד נצפתה כדי להציל עכברי מקרה הן מהעלאת ויסות קורטיקוסטרואידים ותסמיני SAD הוליסטיים. הסרה כירורגית של בלוטות יותרת הכליה (כריתת יותרת הכליה) הניבה תוצאות דומות.

מסקנות

המחקר הנוכחי מציג את אחת הראיות הראשונות לבסיס גנטי (כאן, גרסאות של PER3 גן) השולט במצבים פסיכיאטריים מחזוריים מחזוריים.

ניסויים במערכות מודלים מואנשים של עכברים גילו כי גרסאות P415A ו-H417R לא מווסתות (ולא מווסתות) ייצור קורטיקוסטרון, ובכך משבשות את תגובות הלחץ הנורמליות ומעוררות דיכאון תלוי מצב.

ממצאים אלה מקדמים את ההבנה שלנו של הפתופיזיולוגיה של SAD, מספקים מערכת מודל לחקירה עתידית (עכברים מומניים), ומדגישים אפנון קורטיקוסטרון כהתערבות טיפולית פוטנציאלית נגד SAD אנושי.