מחקר חדש נותן השקפה חסרת תקדים על ההרכב הגנטי של סרטן המעי הגס

במחקר שפורסם לאחרונה ב טֶבַע, קבוצת חוקרים סיפקה אפיון גנומי מקיף של קרצינומה של המעי הגס (CRC), סוג של סרטן שמתחיל במעי הגס או בפי הטבעת, באמצעות רצף גנום שלם (WGS) של 2,023 דגימות, זיהוי גנים מובילים חדשים, תת-קבוצות מולקולריות ופוטנציאל. השלכות קליניות.

רֶקַע

CRC הוא הסרטן השלישי בשכיחותו בעולם. מאמצי רצף ה-CRC הקודמים היו מוגבלים בהיקפם, התמקדו בכמה מאות מקרים ובעיקר באמצעות ריצוף של אקסום שלם או פאנל גנים, מה שמותיר את כל מגוון השינויים הגנומיים והקשרים הקליניים לא ברורים. דרוש מחקר נוסף כדי לחקור את המשמעות התפקודית של מוטציות נהג שזוהו לאחרונה ולפתח טיפולים ממוקדים עבור תת-קבוצות CRC מגוונות.

לגבי המחקר

איסוף הדגימות למחקר הנוכחי פעל לפי פרוטוקול מפורט, החל באישור האתיקה שניתן על ידי ועדת האתיקה של הרשות לחקר הבריאות (HRA) מזרח אנגליה-קיימברידג' דרום. תוכנית הסרטן של פרויקט 100,000 גנומים (100kGP), יוזמה לריצוף גידולים בתפוקה גבוהה עבור חולי סרטן בשירות הבריאות הלאומי (NHS), הקלה על איסוף דגימות על פני שלושה עשר מרכזי רפואה גנומית (GMCs) שהוקמו על ידי ה-NHS ו-100kGP.

אחיות מומחיות וצוות אחר זיהו חולים שתוזמנו לכריתת CRC, וכל המשתתפים סיפקו הסכמה מדעת בכתב. נלקחו דגימות דם, ודגימות גידולים הוערכו בחתכים היסטופתולוגיים, עם נתונים קליניים-פתולוגיים קשורים שנאספו מרישומי בריאות.

תת-דגימות גידול קפואות עברו הערכה לגבי טוהר ומאפיינים היסטולוגיים אחרים שלאחריהן נשלחו דגימות דם וגידולים שעברו בקרת איכות למעבדות גנטיקה אזוריות עבור חומצה דאוקסיריבונוקלאית מיצוי (DNA). DNA שחולץ הועבר למאגר הביולוגי הלאומי המרכזי של 100kGP, שם ביצעה Illumina WGS של DNA מזווג גידול-חוקתי.

לאחר מכן הועברו קבצי יישור/מפה בינארי מעובד (BAM) ל- Genomics England לבדיקות איכות, עיבוד נוסף ואחסון נתונים. כל הנתונים הרצפים והקליקופתולוגיים הועברו לאחר מכן לתחום סרטן המעי הגס (GECIP) להמשך בקרת איכות וניתוח נתונים, תוך הבטחת שלמות ויסודיות הנתונים הגנומיים המשמשים במחקר זה.

תוצאות המחקר

CRCs סווגו לשלושה תת-סוגים מבוססים כגון DNA פולימראז ε חסר הגהה (POL), חיובי לאי-יציבות מיקרו-לוויינים (MSI) (חסר תיקון התאמה) ו-Microsatellite-stable (MSS). מבין 2,023 הדגימות שנותחו, 18 היו POL, 364 היו MSI ו-1,641 היו MSS, כאשר כמעט כל דגימות הגרורות נכנסו לקטגוריית MSS. בעוד שסרטני MSI ו-POL הציגו גנומים כמעט דיפלואידיים, סרטני MSS הציגו פלואידה משתנה מאוד.

פעילויות החתימה המוטציונית של תחליפי בסיס יחיד (SBS), תחליפי בסיס כפול (DBS) ומחיקות קטנות (אינדלים) היו עקביות בדרך כלל עם מחקר קיים, אם כי כמה דפוסים חדשים הופיעו. יש לציין כי SBS93, חתימה הקשורה לסרטן הוושט והקיבה, נמצאה בכ-40% מהגידולים הראשוניים של MSS אך כמעט נעדרה במקרים של MSI.

זיהוי גן הנהג נערך בנפרד עבור CRCs גרורות של MSI, MSS ראשוני, POL ו-MSS, מה שהוביל לגילוי של 193 גנים מניעים ל-CRC. מבין אלה, 89 זוהו ב-MSS ראשוני, 49 ב-POL, 96 ב-MSI ו-39 בקבוצות גרורות של MSS. בסך הכל נמצאו 57 נהגים על פני מספר תתי סוגים, בעוד ש-136 הנותרים היו ספציפיים לתת-סוגים. מספר גנים מועמדים מועמדים שזוהו לאחרונה לא דווחו בעבר בסרטן, כולל אלה המעורבים ברגולציה של חומצה ריבונוקלאית (RNA) ובקרת תעתיק.

המחקר הדגיש גם תפקידים חדשים לגנים של מסלולי קינאז של עכברוש קל (RAS) (משפחה של חלבונים קשורים המעורבים בהעברת אותות בתוך תאים) וגנים של מסלולי קינאז של Mitogen-Activated Protein (MAP), שנראה כי הם מתפקדים כמשנים של גורמי RAS עיקריים ולא בתור תחליפים.

גידולי MSS מכילים בדרך כלל ארבע מוטציות מובילות פתוגניות, בהשוואה ל-23 ב-MSI ראשוני ו-30 בגידולי POL. המחקר זיהה 30 גנים משותפים בין סרטן MSS ו-MSI, תוך שימת דגש על מסלולים נפוצים כמו Wingless-related Integration Site (WNT), RAS–Rapidly Accelerated Fibrosarcoma (RAF) (משפחה של חלבונים ספציפיים לסרין/תראונין)–מופעלי מיטוגן. חלבון קינאז (MEK) – קינאז חוץ-תאי מווסת אות (ERK), Phosphoinositide 3-Kinase (PI3K), ו-Transforming Growth Factor Beta (TGFβ) – חלבון מורפוגני של עצם (BMP). עם זאת, נצפו הבדלים תפקודיים מובהקים בין גידולי MSS ו-MSI, במיוחד במנגנוני בריחה חיסוניים והסובלנות לשינויים מרובים או לא קנוניים בנתיבי הנהג.

זיהוי מוטציות הנהג נותר אתגר, במיוחד בסרטן שעבר היפר-מוטציה ודגימות באיכות נמוכה. מחקר זה שיחזר רק 7% מתוך כמעט 1,000 נהגי CRC שדווחו בעבר. וריאנטים מבניים (SVs) ושינויי מספר העתקים (CNAs) נותחו גם הם, וחשפו תשע חתימות SV ברחבי העוקבה, כולל היפוכים וטרנסלוקציות לא מאוזנים שלא דווחו בעבר.

המחקר מצא 45 נקודות חמות של SV לא שביר בגידולים ראשוניים של MSS ושלושה בגידולי MSI, מזהים כמה שינויים בנהגים מועמדים ונקודות חמות חוזרות של SV. יתרה מכך, DNA חוץ-כרומוזומלי (ecDNA) היה נפוץ יותר בגידולים ראשוניים של MSS, עם תפקיד צנוע בהגברת אונקוגנים בהשוואה לסוגי סרטן אחרים.

מסקנות

לסיכום, מחקר זה מספק ניתוח מקיף של הנוף הגנומי של CRC, מזהה מספר רב של מוטציות נהגים חדשות, SVs ו-CNAs ומדגיש את המאפיינים המולקולריים המובהקים של תת-סוגי MSI, MSS ו-POL. הממצאים מציעים תובנות חשובות לגבי הביולוגיה המורכבת של CRC ואפשרויות פוטנציאליות לטיפולים ממוקדים.