מחלת כבד שומנית הקשורה לתפקוד מטבולי (MASLD) – הידועה בעבר כ"מחלת כבד שומני לא-אלכוהולי" – משפיעה על כ-25% מהאוכלוסייה העולמית. צורתו החמורה, סטאטהפטיטיס (MASH) הקשורה לתפקוד מטבולי, עלולה להוביל לפיברוזיס בכבד ואף לאי ספיקת כבד. עם רק טיפול אחד מאושר זמין כרגע, מציאת פתרונות עבור MASLD ו-MASH היא חיונית.
MASLD ו-MASH קשורים קשר הדוק להשמנה, תזונה לקויה וחוסר פעילות גופנית. מצבים אלו מובילים להצטברות שומן בכבד, מה שעלול לגרום לדלקת ולצלקות. עם הזמן, זה יכול להתקדם לפיברוזיס ושחמת, וכתוצאה מכך נזק חמור לכבד. למרות השכיחות שלהם, קיימות אפשרויות טיפוליות מוגבלות עבור אנשים הסובלים מ-MASLD ו-MASH.
בעיה נוספת היא הרמות המופחתות של מולקולה בשם NAD+ (nicotinamide adenine dinucleotide), אשר ממלאת תפקיד מפתח בתהליכים תאיים רבים, כולל ייצור אנרגיה, תיקון DNA ושליטה בדלקת. ב-MASLD/MASH, רמות NAD+ יורדות, וזה תורם לנזק לכבד ולהתקדמות המחלה. שחזור רמות NAD+ עשוי לעצור או אפילו להפוך את הנזק הזה – השאלה היא איך?
צוות של מדענים בראשות יוהאן אוורקס ב-EPFL הראה כעת שעיכוב אנזים בשם ACMSD יכול להיות התשובה. ACMSD (α-amino-β-carboxymuconate-ε-semialdehyde decarboxylase) נמצא בעיקר בכבד ובכליות ומעורב בפירוק חומצת האמינו טריפטופן והגבלת ייצור NAD+. על ידי חסימת ACMSD, החוקרים מצאו שהם יכולים להגביר את רמות NAD+ בכבד, מה שבתורו הפחית דלקת, נזק ל-DNA ופיברוזיס בדגמי עכברים של MASLD/MASH.
החוקרים השתמשו במספר מודלים, כולל תאי כבד מכרסמים ואורגנואידים של כבד אנושיים – מיני-כבדים שגדלו במעבדה. הם גם האכילו עכברים בתזונה עשירה בשומן בסגנון מערבי כדי לחקות את התנאים הגורמים ל-MASLD/MASH בבני אדם. לאחר שהמחלה התפתחה בעכברים, הם נתנו להם מעכב ACMSD בשם TLC-065 ומדדו את השפעותיו על תפקודי הכבד ורמות NAD+ בכבד העכבר וכן את השפעותיו על אורגנואידים של הכבד האנושי.
התוצאות היו מבטיחות: עיכוב ACMSD העלה משמעותית את רמות NAD+, במיוחד בכבד, שם ACMSD ממלא תפקיד קריטי במטבוליזם האנרגיה ומגן מפני נזק ל-DNA. עלייה זו ב-NAD+ הפחיתה את הדלקת, והפכה את נזקי הפיברוזיס וה-DNA בכבדים של העכברים המטופלים. בינתיים, הם גם מצאו שעיכוב ACMSD באורגנואידים בכבד אנושי מפחית גם סמנים של נזק ל-DNA.
הממצאים מצביעים על כך שחסימת ACMSD יכולה להיות טיפול חדש פוטנציאלי עבור MASLD ו-MASH. הגברת ייצור NAD+ בכבד יכולה להגן מפני הנזק החמור שנגרם על ידי מחלות אלו, ולהפחית את הסבירות להתקדמות לשחמת. גישה זו מדגישה גם את החשיבות של מסלולים מטבוליים במחלות כבד ומציעה ACMSD, יעד חדש לפיתוח תרופות.
תורמים אחרים
- המרכז הרפואי של בית החולים לילדים בסינסינטי (CCHMC)
- אמסטרדם UMC
- אוניברסיטת לוזאן
- OrsoBio, Inc
- אוניברסיטת אוסקה
מימון
- EPFL
- מועצת המחקר האירופית
- הקרן הלאומית למדע של שוויץ (SNSF)
- סינרגיה
- קרן המחקר הלאומית של קוריאה (NRF)
- הארגון האירופי לביולוגיה מולקולרית (EMBO)
- BrightFocus
- תוכנית המחקר והחדשנות של Horizon Europe של האיחוד האירופי
- MSCA-Doctoral Networks
- המכונים הלאומיים לבריאות