מחקרי אסוציאציה רחבים בגנום (GWAS) זיהו מאות אזורי גנום המכילים אלפי גרסאות גנטיות הקשורות לאסטמה, אך עדיין לא ברור לאילו גרסאות יש קשר סיבתי ממש למחלה. פער "וריאנט לתפקוד" זה הוא אחד האתגרים הגדולים ביותר לתועלת של מחקרים גנומיים אלה והניע את החוקרים לפתח כלים חדשים כדי להבין את תוצאות ה- GWAS.
מחקר חדש שנערך על ידי חוקרים מאוניברסיטת שיקגו משלב נתונים גנטיים ושיפר כלים חישוביים כדי לבחון מקרוב את תוצאות ה- GWAS הן עבור אסטמה שהופעלה על ידי מבוגרים והן עבור ילדות. המחקר זיהה גרסאות גנטיות רבות עם סבירות גבוהה להשפעה סיבתית על שני סוגי האסתמה, מה שסלל את הדרך למחקרים נוספים למקד את הגנים הקשורים לגרסאות אלה כטיפולים פוטנציאליים.
המחקר, שפורסם ב רפואת גנוםנמצא גם הבדלים משמעותיים במערכות הגנים שיכולים להיות קשורים לאסטמה המופעלת על ידי מבוגרים ואסתמה, עם מעט חפיפה יחסית בין השניים.
הייחודיות האמיתית של המחקר שלנו היא שההבדלים בין אסטמה של ילדות למבוגרים היו ניכרים בכל רמות שהסתכלנו עליהם. אתה מגלה שזה למעשה גרסאות שונות שתורמות לאסטמה. גם כאשר לוקוס ה- GWAS נראה זהה, הגנים המקושרים באופן פונקציונלי לגרסאות אלה הם גם שונים. אז הם באמת מחלות שונות לגמרי. "
קרול אובר, דוקטורט, פרופסור לשירותים מכובד של Blum-Resee וכיסא הגנטיקה האנושית באוצ'יקאגו, ומחבר העיתון משותף של העיתון
גרסאות סיבתיות מיפוי עדין
חוקרים משתמשים ב- GWAS כדי להשוות בין רצפי גנום מקבוצה גדולה של אנשים עם מחלה לקבוצה אחרת של רצפים של אנשים בריאים. ההבדלים שזוהו בקבוצת המחלות עשויים להצביע על גרסאות גנטיות המגדילות את הסיכון למחלה זו ומצדיקות מחקר נוסף. עם זאת, מרבית המחלות האנושיות כוללות אסטמה-לא נגרמות על ידי גרסה גנטית אחת. במקום זאת, הם תוצאה של אינטראקציות מורכבות בין מספר גנים, גורמים סביבתיים ומארח משתנים אחרים. כתוצאה מכך, GWAS לעתים קרובות מזהה גרסאות רבות מדי על פני הגנום שישמשו ללא עידון נוסף.
GWAS גם מזהה את האגודה בלבד, ולא סיבתיות. באזור גנומי טיפוסי, גרסאות רבות מתואמות זו עם זו, בגלל תופעה הנקראת חוסר שיווי משקל של הצמדה. הסיבה לכך היא ש- DNA מועבר מדור לדור לשני בבלוקים שלמים, ולא כגרסאות אינדיבידואליות. לכן גרסאות הסמוכות זו לזו נוטות להיות מתואמות. כדי להקשות על הבעיה, מרבית הגרסאות הגנטיות הקשורות למחלות ממוקמות באזורים שאינם מקודדים בגנום, מה שמקשה על השפעותיהם לפרשנות.
במחקר החדש, איתן ז'ונג, סטודנט לתואר שני העובד עם אובר וסין HE, PhD, פרופסור חבר לגנטיקה אנושית ומחבר משותף נוסף של העיתון, רצה לגשר על פער הווריאנט לתפקוד ולמצוא תובנות ביולוגיות קונקרטיות יותר מערכות שונות של נתוני GWAS של אסטמה. הוא עבד עם נתונים של ה- Biobank בבריטניה, מסד נתונים ביו-רפואי בקנה מידה גדול ומשאב מחקר המכיל נתונים גנטיים המזוהים של כמעט 500,000 איש בבריטניה. בשיטה סטטיסטית הנקראת "מיפוי עדין", הוא הצליח להעריך את ההסתברות שלגרסה גנטית נתונה יש קשר סיבתי לאסטמה.
ההערכות החדשות שילבו נתונים על הנגישות של כרומטין, צרור ה- DNA וחלבונים המרכיבים כרומוזומים. כאשר אזור מעורב בוויסות ביטוי גנים, הכרומטין "נפתח" כדי להיות נגיש יותר. ניתן למדוד את כמות הכרומטין הפתוח ולהשתמש בו כאינדיקטור לפעילות רגולטורית; בשילוב עם עדויות סטטיסטיות, הוא בונה מקרה חזק עוד יותר כי הגרסא קשורה באופן סיבתי לאסטמה.
"עמותות ה- GWAS מספקות קבוצות של גרסאות הקשורות למחלה", אמר ז'ונג. "לכן, כאשר הגרסאות הללו חופפות עם אזורי כרומטין פתוחים בסוגי תאים הרלוונטיים לפתוגנזה של אסטמה כמו תאי אפיתל ריאה, אנו חושבים שהם נוטים יותר להיות סיבתיים לפנוטיפים אסטמה אלה."
ז'ונג כלל גם נתונים על ביטוי של לוקוסים תכונה כמותית (EQTLS), גרסאות גנטיות הקשורות להבדלים בביטוי הגנים, ואינטראקציות כרומטין מסוגי תאי דם ותאי ריאה, כדי לקשר גרסאות ממופה עדינות לגני היעד שלהם. בעזרת מידע זה הוא בנה רשימה של גנים סיבתיים סבירים הנתמכים על ידי עדויות גנטיות.
סוגר את הפער
ניתוח מיפוי עדין חשף 21 קבוצות עצמאיות של גרסאות (נקראות סטים אמינים) לאסטמה המופיעה למבוגרים ו- 67 עבור הוצאת ילדות, כאשר רק 16% משותפים בין השניים. ז'ונג חיפש גם אלמנטים רגולטוריים של CIS (CRE), רצפי DNA קצרים השולטים בביטוי של גנים סמוכים, שהיו קשורים לאסטמה ומצאו 62 ו -169 גנים מועמדים לבניית מבוגרים והופעת ילדות, בהתאמה. ליותר מ 60% מהם היו כרומטין פתוח בסוגי תאים שונים, כולל גנים רבים המעורבים בתגובות חיסוניות ודלקתיות.
הצוות בחר שישה של המועמדים CREs ובדק אותם בתאי אפיתל הסימפונות כדי לבדוק אם לגרסאות יש השפעה רגולטורית; ארבעה מתוך השישה עשו זאת, כלומר המאמצים שלהם מתקרבים לסימן בסוג הנכון של תאים המעורבים באסטמה. הפער הווריאנטי לתפקוד נסגר מעט כל כך, ופותח את הדלת למחקרים נוספים של גנים מועמדים אלה כיעדים פוטנציאליים לטיפול.
המחקר נתמך בחלקו על ידי מענק מכונים לאומיים לבריאות כדי לגלות גנים באסטמה ובאלרגיה, בשיתוף פעולה עם מרסלו נוברגה, MD, PHD, פרופסור לפריצקר לגנטיקה אנושית באוצ'יקגו, נתן שואטלר, ד"ר, PHD, עוזר פרופסור לרפואה, ואנה שפרלינג, PhD, לשעבר של UCHIC.
מחברים נוספים כוללים את רוברט מיטשל, כריסטין בילסטרנד, אמה תומפסון, נובורו ג'יי סקבה, אייבי אניאס, איזבלה מ. סלמון וג'ינג גו.
