כל מי שניסה לאסוף בצורה מסודרת סדין מצויד יכול לומר לך: הקיפול קשה. תטעה עם הכביסה שלך והתוצאה עלולה להיות בלגן מקומט ומקומט של בד, אבל כאשר הקיפול נכשל בין כ-7,000 חלבונים בעלי מורכבות דמוית אוריגמי המווסתים תפקודים תאיים חיוניים, התוצאה עלולה להוביל לאחד מתוך מספר רב של חלבונים. מחלות קשות החל מאמפיזמה וסיסטיק פיברוזיס ועד למחלת אלצהיימר. למרבה המזל, לגופנו יש מערכת בקרת איכות המזהה חלבונים שלא מקופלים בצורה שגויה ומסמנת אותם לעבודת קיפול נוספת או הרס, אבל איך, בדיוק, תהליך בקרת האיכות הזה מתפקד לא לגמרי ידוע. חוקרים מאוניברסיטת מסצ'וסטס אמהרסט עשו כעת קפיצת מדרגה גדולה בהבנתנו כיצד מערכת בקרת האיכות הזו פועלת על ידי גילוי ה"נקודה החמה" שבה מתרחשת כל הפעולה. המחקר פורסם לאחרונה ב- הליכים של האקדמיה הלאומית למדעים.
ה-DNA אולי הוא התוכנית הראשית לחיים, אבל הוא נוצר מחלבונים. בעוד שרבים מהם פשוטים מבחינה מבנית, ישנם כ-7,000 חלבונים שחייבים להיעשות במסלול ההפרשה של התא ויתפזרו בכל התא או יופרשו לחלל החוץ-תאי על מנת לבצע את תפקידיהם החיוניים.
הסיפור מתחיל ברטיקולום האנדופלזמי – מפעלי החלבונים התאיים שאחראים לבנייה נכונה של אלפי חלבונים שונים – ומעורבים בו שני שחקנים עיקריים: אנזים המכונה UGGT וחלבון השותף Sep15. המחברים הבכירים דניאל הברט, פרופסור לביוכימיה וביולוגיה מולקולרית ב-UMass Amherst, ולילה Gierasch, פרופסור מכובד לביוכימיה וביולוגיה מולקולרית וכימיה ב-UMass Amherst, יחד עם מחבר שותף, קווין גואי, סטודנט לתואר שני בתכנית לביולוגיה מולקולרית תאית. ב-UMass Amherst, הראה במחקר קודם ש-UGGT פועל כ"שומר סף" על ידי קריאת תגי פחמימות, הנקראים N-glycans, המוטמעים בחלבון כדי לקבוע אם החלבון מקופל נכון או לא.
"אבל יש עוד משהו בעבודה", אומר הכותב הראשי רוב וויליאמס, פוסט-דוקטורנט עם מינוי משותף במעבדה של הברט ושל גירש. "יש מועדון אקסקלוסיבי של חלבונים בשם 'סלנופרוטאינים', המכילים את היסוד הנדיר סלניום. מתוך כ-20,000 חלבונים שונים בגופנו, רק 25 מהם הם סלנופרוטאינים. השותף ל-UGGT Sep15 הוא סלנופרוטאינים. Sep15 תמיד קשור ל-UGGT אבל עד עכשיו אף אחד לא ידע מה זה עושה שם".
באמצעות מודל בינה מלאכותית בשם AlphaFold2, וויליאמס ושותפיו חזו שהחלבון Sep15 יוצר צורה סליל מורכבת שנראית כמו כפפה של לוכד, וכי הכפפה הזו תואמת באופן מושלם לאתר משלים באנזים UGGT. האתר הספציפי בו נמצא SEP15 ו-UGGT גַם כאשר UGGT קורא את קוד ה-N-glycan שאומר לו אם חלבון מקופל נכון או לא.
"בעיקרון", אומר הברט, "מצאנו את הנקודה החמה שבה כל האקשן מתרחש – ו-15 בספטמבר הוא המפתח."
כדי לבדוק את התחזית שנוצרה על ידי AlphaFold2, צוות המחקר תכנן ניסוי באמצעות הנדסה מחדש של DNA רקומביננטי של UGGT כדי לקטוע את הקישור שלו ל-Sep15-; ואכן, ה-UGGT המשונה לא הצליח ליצור קומפלקס עם Sep15.
אז מה בדיוק עושה 15 בספטמבר? "יש שתי אפשרויות, שתיהן אנחנו עוקבים אחריהם", אומר הברט. "או ש-Sep15 נותן לחלבון המקופל שגוי סיכוי לתקן את צורתו, או שהוא מסמן את החלבון הזה להשמדה".
"המורכבות של החלבונים שאנו חוקרים מאפשרת לצורות חיים גבוהות יותר לתפקד", אומר Gierasch, "אבל המורכבות של חלבונים אלה פירושה גם שהם נוטים יותר לטעויות בקיפול שגוי, ולשגיאות בקיפול שגוי עלולות להיות השלכות קטסטרופליות אם האיכות תהליך הבקרה נכשל."
למרות שעדיין יש הרבה מחקר בסיסי לעשות, המחקר של הצוות מכין את הבמה לטיפולים תרופתיים חדשים המכוונים לממשק Sep15/UGGT. "זהו תחום פרמצבטי לא מנוצל", אומר הברט, "והמחקר של וויליאמס הניע אותנו בכיוון הנכון לטיפול בסופו של דבר".
מחקר זה נתמך על ידי המכונים הלאומיים למדעי הרפואה הכלליים והקל על ידי הזמינות של מכשור ב-UMass Amherst Institute for Applied Life Sciences.
