מחקר חדש מזהה ארבעה תת -סוגים אוטיזם מובחנים עם חתימות גנטיות ייחודיות

אוטיזם מסווג כ'ספקטרום 'מסיבה: כל מקרה שונה. מדענים נאבקו לנתח בדרכים הרבות שאוטיזם יכול להתבטא, הרבה פחות כדי לקשר בין התכונות הניתנות לצפייה משתנות (המכונות פנוטיפים) לגנטיקה הבסיסית.

מחקר חדש ב גנטיקה של טבע מחוקרים במרכז לביולוגיה חישובית של מכון Flatiron (CCB) ומשתפי הפעולה שלהם ממנפים נתונים מ- Spark, המחקר הגדול ביותר אי פעם באוטיזם, לניתוח נתונים פנוטיפיים וגנוטיפיים של יותר מ -5,000 משתתפים עם אוטיזם בגילאי 4-18. המחקר מזהה ארבע קבוצות שעבורן אנשים עם אוטיזם חולקים תכונות דומות וקושרים אותן לתהליכים ביולוגיים הקשורים לגרסאות גנטיות ספציפיות. עם סיווגים ומידע אלה על המנגנונים המניעים אותם, מדענים יכולים לפעול לתמיכה מדויקת ומותאמת אישית יותר, כגון ייעוץ או פיזיותרפיה, ולעזור לאנשים לגשת להתערבויות מתאימות קודם לכן.

"קבלת משנה של אוטיזם מבוסס על בסיס קלינית, של אוטיזם, באמת תעזור לילדים להשיג את התמיכה שהם זקוקים לה בשלב מוקדם", אומרת הסופרת המשותפת המשותפת נטלי סוארוולד, מדענית מחקר עמית CCB. "אם אתה יודע שתת-סוג של אדם מתרחש לעתים קרובות יחד עם הפרעות קשב וריכוז או חרדה, למשל, מטפלים יכולים לקבל משאבי תמיכה במקום ואולי להשיג הבנה נוספת של החוויה והצרכים שלהם."

המחקר שלנו נוקט בגישה 'מרוכזת אדם', בה אנו מתמקדים בספקטרום המלא של תכונות שאדם יכול להציג ולא רק בתכונה אחת, כמו מנת משכל. גישה זו הייתה המפתח לגילוינו של שיעורי אוטיזם רלוונטיים קלינית ולפענח את הביולוגיה העומדת בבסיסם. "

אולגה טרוינסקאיה, מדען מחקר בכיר וסגן מנהלת גנומיקה ב- CCB, מחבר הבכיר של המחקר

"מחקר זה הוא הדגמה עוצמתית כיצד נתונים מ- Spark יכולים להוביל לתובנות חדשות ורלוונטיות קלינית, והוא גם מדגיש את הכוח של מינוף גישות למידת מכונות לניתוח הכמות הגדולה של נתונים פנוטיפיים וגנוטיפיים הקיימים בספארק", אומר קלסי מרטין, סגן נשיא אוטיזם ומדע נוירוסקטיפים בסימונס. "המשתתפים ב- Spark מתנדבים נתונים אלה, ואנחנו מודים להפליא על נדיבותם ועל מחויבותם להאצת המחקר."

המחקר הובל על ידי אביה ליטמן מאוניברסיטת פרינסטון, סוארוולד ממכון פלטירון, וטרוינסקאיה, המקיים פגישות משותפות בפרינסטון ובמכון פלטירון, יחד עם כריסטופר י. פארק ויון האו ממכון פלטירון; ליאן גרין סניידר וג'ניפר פוס-פייג מקרן סימונס; Chandra L. Theesfeld מפרינסטון; ואילן דינשטיין מאוניברסיטת בן גוריון בישראל.

ניווט באוצר של נתונים

הפרויקט החל לאחר Sauerwald, אחד המחברים הראשונים של המחקר, שוחח עם חוקרי אוטיזם על מינוף הכלים החישוביים של CCB לניתוח נתונים פנוטיפיים וגנוטיפיים מ- Spark. Spark, מחקר ציוני דרך הנתמך על ידי יוזמת המחקר האוטיזם של קרן סימונס (SFARI), מוקדש לשיפור חייהם של אנשים עם אוטיזם על ידי זיהוי הגורמים לאוטיזם ותמיכה במחקר המודיע על טיפולים, טיפולים, שירותים ותמיכה יעילים יותר. נכון להיום, המחקר העסיק למעלה מ -150,000 אנשים עם אוטיזם ולמעלה מ- 200,000 מבני משפחתם.

"אני חושב (ניצוץ) הוא הקבוצה היחידה שיש לה את השילוב הזה של נתונים פנוטיפיים נרחבים כמו גם נתונים גנטיים", אומר סוארוולד.

אבל מציאת הדרך הטובה ביותר לנתח את הנתונים תהיה אתגר: הוא כולל המון אמצעים שונים שנאספו בהרבה דרכים שונות.

"חלק מהנתונים שלנו הם פשוט כן או לא-האם למשתתף יש תכונה מסוימת או לא?" אומר סוארוולד. "נתונים אחרים הם ניואנסים יותר, כמו שאלות שיש להן תגובות קטגוריות כמו רמות שפה, או עדיין אחרות המשתנות לאורך ספקטרום, כמו הגיל בו ילד מגיע לאבן דרך התפתחותית."

הצוות ניסה סוגים רבים של דגמים כדי לראות שיכולים לשלב בצורה הטובה ביותר את הנתונים ונחת על סוג שנקרא דוגמנות תערובת סופית כללית. דוגמנות תערובת היא ייחודית מכיוון שהיא יכולה להתמודד עם סוגי נתונים שונים אלה בנפרד ואז לשלב אותם בהסתברות יחידה לכל אדם, ולתאר עד כמה סביר שהוא שייך למעמד מסוים.

מודל תערובת איפשר גם לצוות לנקוט במה שהם מכנים גישה 'מרוכזת אדם' לנתונים. מרבית המחקרים נוקטים בגישה 'מרוכזת תכונות', בה מדענים בוחרים תכונה ובוחנים את כל מי שמציג אותה. גישה מרוכזת אדם מתחילה באדם ובוחנת את כל התכונות שלו יחד, כמו שקלינאי היה מספק טיפול על ידי הקפדה על כל הפרט.

"המטרה שלנו עם הגישה המרוכזת האדם היא לשמור על ייצוג של כל הפרט, כך שנוכל לדגמן באופן מלא יותר את קשת התכונות המורכבת שלהם יחד", אומר ליטמן, המחבר הראשי האחר של המחקר. "המודל שלנו איפשר לנו לעשות זאת ולהגדיר קבוצות של אנשים עם פרופילים פנוטיפיים משותפים, שתורגמו למצגות דומות קלינית."

ארבע שיעורים מובחנים

בהתבסס על תוצאות המודל שלהם, המדענים הצליחו לסווג את משתתפי הניצוץ לארבע קבוצות עיקריות.

• לאנשים בקבוצה הראשונה, אתגרים חברתיים והתנהגותיים, יש תכונות רבות המופיעות יחד כמו הפרעות קשב וריכוז, הפרעות חרדה, דיכאון והפרעת מצב רוח. הם גם נוטים להציג התנהגויות ואתגרים מוגבלים או חוזרים על עצמם בתקשורת. עם זאת, אנשים אלה אינם מראים עיכובים התפתחותיים רבים: הם נוטים לפגוע באבני הדרך ההתפתחותיות שלהם באותו קצב כמו ילדים ללא אוטיזם. אחת הקבוצות הגדולות יותר, היא מהווה כ- 37% מהמשתתפים.
• הקבוצה השנייה, מעורבת ASD בעיכוב התפתחותי, היא ההפך של קבוצת האתגרים החברתיים וההתנהגותיים. בעוד שאנשים אלה פוגעים ברבים מאבני הדרך שלהם בהמשך ההתפתחות מאשר בני גילם ללא אוטיזם, בדרך כלל אין להם אותם סוגים של בעיות עם חרדה, דיכאון, הפרעת מצב רוח או התנהגויות משבשות. קבוצה זו מייצגת כ -19% מהמשתתפים.
• הקבוצה השלישית, אתגרים מתונים, כוללת אנשים המראים אתגרים באזורים המוצבים בקבוצה החברתית וההתנהגותית, אך בדרך כלל לא כולם, ובמידה פחותה. קבוצה זו גם אינה מציגה עיכובים התפתחותיים. בערך 34% מהמשתתפים נכללים בקטגוריה זו.
• הקבוצה הרביעית והאחרונה, שנפגעת באופן נרחב, מאופיינת באתגרים נרחבים, כולל התנהגויות מוגבלות וחוזרות על עצמן, תקשורת חברתית, עיכובים התפתחותיים, הפרעת מצב רוח, חרדה ודיכאון. זוהי הקבוצה הקטנה ביותר, המהווה כ -10% מהמשתתפים.

חשוב לציין כי החוקרים מדגישים כי ככל הנראה שיעורים אלה אינם קיבוץ מוחלט ומקיף, אלא מקום להתחיל בו. "זה לא אומר שיש בהכרח רק ארבע שיעורים", אומר טרוינסקאיה. "אני חושב שמה שזה מדגים הוא שיש לפחות ארבע שיעורים. אבל יש את הארבעה, שהם רלוונטיים קלינית וביולוגית, זה משמעותי."

חשיפת מסלולים במשחק

השיעורים הוקמו על ידי פנוטיפ; כלומר, מסתכל רק על תכונות ולא בגנטיקה. ואז, כאשר המדענים החלו ללמוד את הגנטיקה בכל כיתה, הם הופתעו מהתוצאות. באופן ספציפי, הגרסאות הגנטיות שנמצאות אצל אנשים בכל כיתה השפיעו על תהליכים ביולוגיים בדרכים מאוד מובחנות.

בניתוח אחד, הצוות עקב אחר האופן בו שינויים גנטיים ספציפיים משפיעים על גנים מסוימים-ואז התבונן במה שהגנים האלה עושים בפועל על ידי לימוד באילו מעגלים מולקולריים, או מסלולים, הם פועלים.

החוקרים מצאו שלכל סוג משנה של אוטיזם הייתה חתימה ביולוגית משלו.

"לא הייתה מעט חפיפה בנתיבים המושפעים בין המעמדות", אומר ליטמן. "ומה שהיה מעניין עוד יותר הוא שבעוד שהמסלולים המושפעים – דברים כמו פוטנציאל פעולה עצבי או ארגון כרומטין – היו בעבר מעורבים בעבר באוטיזם, כל אחד היה קשור ברובו למעמד אחר."

ראוי לציון, הצוות גילה כי לא רק אילו גנים הושפעו ממוטציות-אלא כאשר הופעלו שהופעלו על ידי הכיתה.

"בכיתת האתגרים החברתיים וההתנהגותיים, באופן מפתיע, הגנים שהושפעו היו פעילים לרוב לאחר הלידה, וקבוצה זו גם חוותה מעט מאוד עיכובים התפתחותיים ואת הגיל הממוצע האחרון של האבחנה", אומר ליטמן. "מצאנו את ההפך שהוא נכון לגבי ה- ASD עם מעמד עיכובים התפתחותיים, שם הגנים המושפעים היו פעילים לרוב לפני הלידה."

נתונים גדולים מובילים לתובנות גדולות

הצוות מקווה שעבודה זו מדגישה את החשיבות של מערכי נתונים גדולים המכילים סוגים רבים של נתונים.

"אני חושב שהעבודה הזו מדגישה עד כמה חשוב שיהיו קבוצות גדולות עם נתונים פנוטיפיים וגנטיים תואמים", אומר ליטמן. "בדרך זו, אנו יכולים להתחבר לרוחבם ולגלות תגליות שאינן ניכרות רק על ידי התבוננות במודלה אחת בלבד."

בעתיד, הצוות רוצה לצלול לסוגים רבים יותר של נתונים מתחת לעדשה זו, כולל התבוננות בחלק 'הלא קידוד' של הגנום. גנים אלה מהווים יותר מ- 98 אחוז מהגנום אך פחות נלמדים מכיוון שהם לא ממשיכים ליצור חלבונים. הם עדיין ממלאים תפקידים חשובים מאוד בוויסות ביטוי גנים ותהליכים סלולריים אחרים המעורבים באוטיזם.

"ככל שיותר נתונים, כך גילוי יותר", אומר סוארוולד. "אנו יודעים שיש הרבה תרומה מהגנום שאינו מקודד באוטיזם, אך עדיין לא הצלחנו ללמוד את זה בהקשר של שיעורים אלה. אז הצעד הבא הגדול הולך להוסיף ב -98 אחוזים אחרים אלה."