Search
Study: Rare and Common Genetic Variation Underlying Atrial Fibrillation Risk. Image Credit: hywards / Shutterstock

מחקר חדש מגלה וריאנטים גנטיים נדירים מגבירים באופן משמעותי את הסיכון לפרפור פרוזדורים

במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת JAMA קרדיולוגיה, קבוצת חוקרים זיהתה גרסאות נדירות של אובדן תפקוד חזוי הקשורות לפרפור פרוזדורים (AF) והבהירה את תפקידן בסיכון ל-AF, קרדיומיופתיה ואי ספיקת לב (HF) בשילוב עם ציון סיכון פוליגני (PRS).

מחקר: שונות גנטית נדירה ושכיחה הבסיסית לסיכון לפרפור פרוזדורים. קרדיט תמונה: hywards / Shutterstock

רקע כללי

AF היא הפרעת קצב הלב השכיחה ביותר הקשורה לסיכון מוגבר לשבץ מוחי, HF ומוות בטרם עת. בעוד שמחקרי אסוציאציה רחבה של גנום (GWAS) זיהו גרסאות גנטיות נפוצות הקשורות ל-AF, איתור מדויק של הגנים הסיבתיים הספציפיים נותר אתגר משמעותי. עם זאת, לוריאנטים נדירים של קידוד יש לעתים קרובות גדלים גדולים של השפעה על הסיכון והפרוגנוזה למחלה, אשר עשויות להיות משמעותיות מבחינה קלינית. מחקרים אחרונים מצביעים על בדיקות גנטיות עבור תת אוכלוסיות AF מסוימות. דרוש מחקר נוסף כדי להבין טוב יותר את היסודות הגנטיים של AF, במיוחד את ההשפעה של גרסאות נדירות, כדי לשפר את ריבוד הסיכון ולפתח טיפולים ממוקדים.

לגבי המחקר

המחקר הנוכחי נערך בביובנק הממלכה המאוחדת (בריטניה) ופעל בהתאם להנחיות לחיזוק הדיווח של מחקרים תצפיתיים באפידמיולוגיה (STROBE). המשתתפים סיפקו הסכמה מדעת, והתקבל אישור אתי. הביובנק הבריטי כולל נתונים גנטיים וקליניים על כמעט 500,000 פרטים. גרסאות קידוד נדירות נותחו באמצעות בדיקות עומס המבוססות על גנים, תוך התמקדות בגרסאות נדירות של אובדן תפקוד צפוי (pLOF) על פני 17,979 גנים. כמו כן נערכו בדיקות משניות לגרסאות פספוס נדירות.

וריאנטים עם תדירות אללים מינוריים מתחת ל-1% נכללו, למעט מסכות גנים עם ספירת אללים מצטברת מתחת ל-10. אסוציאציות נבדקו באמצעות רגרסיה רחבה של הגנום, תוך התאמה לגיל, מין ומרכיבים עיקריים, עם מובהקות שנקבעה ל-P <2.77 × 10−6. ניתוחי רגישות ושכפול במערכים חיצוניים הבטיחו חוסן. חלבון ו חומצה ריבונוקלאית ביטוי (RNA) הוערך עבור גנים עם וריאנטים משמעותיים של pLOF.

PRS חושב עבור ההשפעה של וריאציה גנטית נפוצה, מנורמל לממוצע של 0 עם סטיית תקן (SD) של 1. יחסי סיכויים (OR) עבור AF נגזרו ממודלים של רגרסיה לוגיסטית. סיכונים לאירועי AF, קרדיומיופתיה ו-HF הוערכו באמצעות מודלים של רגרסיה של Cox, מותאמים לגורמי סיכון קליניים, עם מעקב עד לאבחון AF, מוות או סיום המחקר.

תוצאות המחקר

המחקר ערך בדיקות אסוציאציות מבוססות גנים על פני האקסום של 403,990 פרטים. מאפייני הבסיס הצביעו על גיל חציוני של 58, עם 54.1% נשים משתתפות. בסך הכל 31,124 אנשים עם AF הוגדרו כמקרים, בעוד 372,871 שימשו כביקורות. קשרים מובהקים בין גרסאות AF ו-pLOF נמצאו ב-Plakophilin 2 (PKP2), Catenin Alpha 3 (CTNNA3), כרומוזום 10 Open Reading Frame 71 (C10orf71), Lysine Demethylase 5B

גנים (KDM5B), Titin (TTN), ו-Ribosomal Protein L3 (RPL3L). האסוציאציות ל-TTN ו-RPL3L דווחו בעבר. ממצאים אלו שוכפלו בקבוצה חיצונית של 17,910 אנשים עם AF ו-149,348 ביקורת. ניתוחי ביטוי חלבון ו-RNA הראו שרוב הגנים הקשורים באו לידי ביטוי בעיקר בקרדיומיוציטים.

ניתוחים משניים התמקדו בוריאנטים של pLOF באיזופורמים לבביים של TTN וביטאו אקסונים באופן מכונן, וחשפו OR גדול עוד יותר עבור AF. בנוסף, בדיקות משניות המבוססות על גנים עבור גרסאות פספוס נדירות זיהו קשר עם Ubiquitination Factor E4B (UBE4B). ניתוחי רגישות אישרו את החוסן של התוצאות, למעט RPL3L ו-UBE4B. ניתוחי PRS הראו OR משמעותי עבור AF, כאשר מודל משולב של PRS ו-pLOF מצביע על OR מוגבר באופן ניכר עבור AF בקבוצות בסיכון גבוה. ה-OR המשולב עבור AF בקבוצות בסיכון גבוה היה 7.08 (95% CI, 6.03-8.28).

הערכת סיכון ל-AF לא כללה אנשים עם AF, HF או קרדיומיופתיה שכיחות בתחילת המחקר. במהלך חציון מעקב של 13.3 שנים, 24,061 אנשים אובחנו עם אירועי AF. לאלה עם PRS גבוה וגרסה נדירה של pLOF היה יחס סיכון (HR) מוגבר באופן משמעותי עבור אירועי AF בהשוואה לקבוצות בסיכון נמוך. ניתוחי סיכון מוחלטים הצביעו על שכיחות AF מצטברת של 28.55% עד גיל 80 עבור אנשים בסיכון גבוה, בהשוואה ל-8.1% עבור קבוצות בסיכון נמוך. ניתוחי רגישות אצל אנשים לא קשורים תמכו בממצאים אלה.

נטייה גנטית ל-AF משפיעה גם על הסיכון ל-HF ולקרדיומיופתיה. וריאנטים נדירים של pLOF בגנים הקשורים ל-AF העניקו HRs מוגבר עבור AF מקרי, קרדיומיופתיה ו-HF. לא כולל גרסאות TTN החלישו את ההשפעות הללו, במיוחד עבור קרדיומיופתיה ו-HF. AF PRS היה קשור באופן מובהק ל-AF אך לא לקרדיומיופתיה או HF. באנשים שאובחנו עם AF לאחר הכללה, וריאנטים נדירים של pLOF נקשרו לעלייה ב-HR עבור קרדיומיופתיה, אך לא כאשר לא נכללו וריאנטים של TTN או בהתייחס ל-PRS. בתת-קבוצה אחרת עם קרדיומיופתיה תקרית או HF, לא נמצאו קשרים מובהקים בין גרסאות pLOF או PRS ואירוע AF. ניתוחי רגישות ויישום של תקופת חסד של 30 יום לא שינו באופן מהותי את התוצאות.

מסקנות

לסיכום, במחקר הקשר הגנטי הזה, חוקרים ניתחו נתונים של רצף אקסומים שלמים מלמעלה מ-400,000 משתתפי ביובנק בבריטניה, כולל 31,000 עם AF. הם זיהו גרסאות נדירות של pLOF במספר גנים, והגדילו משמעותית את הסיכון ל-AF. שילוב של PRS עם גרסאות נדירות אלה העלה עוד יותר את הסיכון לאירוע AF. נמצאו קשרים חדשים עם CTNNA3 ו-KDM5B, תוך אישור קישורים ל-TTN ו-PKP2. הממצאים מראים כי הכללת וריאציות גנטיות נפוצות ונדירות כאחד יכולה לשפר את ריבוד הסיכון ל-AF, לתמוך בבדיקות גנטיות בקבוצות חולים ספציפיות, במיוחד אלו עם AF מוקדם.

דילוג לתוכן