במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת גנטיקה של הטבעצוות חוקרים מבריטניה (בריטניה) ומארצות הברית (ארה"ב) ניתחו דגימות דם מלא מקבוצה גדולה של משתתפי ביובנק בבריטניה כדי לגלות 17 גנים שנבחרים באופן חיובי ברמת האוכלוסייה ומניעים להמטופואזה משובטית.
מחקר: ניתוח של מוטציות סומטיות בדם מלא מ-200,618 אנשים מזהה ברירה חיובית מתפשטת ומניעים חדשים להמטופואזה משובטית. קרדיט תמונה: BioFoto / Shutterstock
רקע כללי
המטופויאזיס המשובט היא התרחבות משובטית של תאים מתחלקים בדם, הנושאים מוטציות סומטיות שהצטברו, המובילות למגוון של שיבוטים המתפתחים עם הגיל. הופעת ההמטופואזה המשובטית והתרחבות משובטית דומות ברקמות מתחלקות אחרות נחשבת לעתים קרובות לסימן היכר של הזדקנות האדם. בהתחשב בכך שחלק מהמוטציות הסומטיות הללו מספקות יתרון כושר, שיבוטים אלה נמצאים לעתים קרובות תחת בחירה חיובית. עם זאת, חלק מהמוטציות בשיבוטים אלו יכולות לא רק להניע סרטן אלא גם לתרום באופן ישיר ועקיף למחלות אחרות, כמו מחלת כבד כרונית.
מחקרי רצף גנומיים על דגימות דם זיהו כי ההתרחשות של hematopoiesis clonal גבוהה יותר בקרב קשישים. יתרה מזאת, מחקרים רטרוספקטיביים בקרב קבוצות גדולות זיהו גם קשר בין המטופואזה משובטית ומחלות לב וכלי דם, סרטן המטולוגי ותמותה. עם זאת, רוב הגישות לזיהוי התרחבות שיבוטים או נופלות, כגון גישות בכמות גדולה שיכולות לזהות רק כמה שיבוטים קטנים, או לזהות מספר רב של שיבוטים, כאשר רובם חסרים את מוטציות הדרייבר הספציפיות, כמו במקרה של יחיד- רצף תאים.
לגבי המחקר
במחקר הנוכחי, החוקרים ניסו למצוא שיטות טובות יותר למיפוי גורמי ההמטופואזה המשובטים, להבין כיצד שיבוטים אלו עוברים סלקציה ולקבוע את הפנוטיפים של הזדקנות בדם. הם השיגו דגימות דם מלא מקבוצה גדולה (200,618) של משתתפי ביובנק בבריטניה וחקרו את האקסומים מדגימות אלה כדי לקבוע את המניעים להמטופואזה משובטית.
החוקרים עבדו על העיקרון שמוטציות לא נרדפות בתוך גן יועשרו בהשוואה למוטציות נרדפות אם הגן נמצא בבחירה חיובית. לכן, נבדקו האקסומים מה-buffy coats, שהם היחידות הנותרות המועשרות בלויקוציטים המתקבלים כאשר דם מלא עובר צנטריפוגה, כדי לקבוע את הגנים תחת בחירה חיובית.
המשתתפים מה-Biobank של בריטניה שנכללו במחקר זה היו בני 40 עד 70. נעשה שימוש בשיטה של קריאת וריאנטים סומטיים כדי לסנן את הווריאציות והחפצים של קו הנבט מאקסומי הדם המלא. לאחר מכן, יחס המוטציות הלא נרדפות למילים נרדפות שימש לזיהוי מוטציות וגנים ספציפיים תחת בחירה שלילית, חיובית וניטרלית.
כדי לוודא שהגנים שזוהו תחת סלקציה חיובית לא היו תוצאה לא מכוונת של שיטת קריאת המוטציה הסומטית, החוקרים השתמשו בשיטה בשם Shearwater, המשמשת לקריאת וריאנטים תת-שבטיים, כדי לקרוא למוטציות הסומטיות בשבט חדש שזוהה וקלאסי. גנים של hematopoiesis.
בנוסף, רצפי גנום שלם שפורסמו מאנשים בריאים כמו גם חולים עם סרטן המטולוגי נבדקו לאיתור מוטציות מתאימות כדי לאמת את הגורמים המבוססים על כושר ההמטופואזה המשובטית. יתרה מזאת, רישומי הבריאות המעודכנים הזמינים דרך הביובנק הבריטי שימשו לקביעת הקשרים הקליניים של נהגי ההמטופואזה המשובטים המבוססים על כושר גופני ברמת האוכלוסייה.
תוצאות
המחקר זיהה 17 גנים נוספים המעורבים בהמטופואזה משובטית שנבחרו באופן חיובי ברמת האוכלוסייה. 17 הגנים המטופואזיס המשובטים שזוהו לאחרונה היו ZNF318, ZNF234, ZBTB33, YLPM1, SRFS1, SRCAP, SPRED2, SIK3, SH2B3, MYD88, MTA2, MAGEC3, IGLL5, CHEK2, CCL22, CCDC115ו BAX.
ממצא זה אושר עוד יותר על ידי השוואת גנים אלה לאלה של קרוב ל-11,000 גנומים שלמים המתקבלים ממושבות לימפואידיות ומיאלואידיות המטופואיטיות שמקורן בתאים בודדים. יתרה מזאת, השכיחות של המטופואזה משובטית עלתה ב-18% בקבוצת הביובנק הבריטית כאשר המוטציות בגנים המשובטים המבוססים על כושר נכללו בניתוח.
כאשר החוקרים בדקו את השפעות הכושר הספציפיות למוטציות הללו, הם גילו שהכושר שהעניק חלק מהמוטציות הללו היה משמעותי. מוטציות ב MTA2, SPRED2ו SRFS1 נמצא כי גנים מעניקים יתרון שיבוט לתאי גזע המטופואטיים על ידי מתן שיעור חלוקה עודף של 15% עד 20% בשנה. באופן מפתיע, המוטציה הנפוצה ביותר שנמצאה ב- MYD88 הגן לא נמצא כאחד מהאתרים תחת סלקציה חזקה, והחוקרים מאמינים כי מוטציות חוזרות בגן זה עשויות להיות מוסברות טוב יותר על ידי שיעורי מוטציות גבוהים ולא מבחירה.
מסקנות
בסך הכל, הממצאים דיווחו על 17 גנים נוספים של hematopoiesis משובטים בבחירה חיובית שהעניקו כושר ונבחרו ברמת האוכלוסייה. המחקר מצא שאוכלוסיות שיבוטים הנושאות מוטציות בגנים אלו גדלו בגודלם ובתדירותם עם הגיל וניתן היה להשוות אותם לגורמים הקלאסיים של ההמטופואזה המשובטת. מוטציות אלו הראו גם מתאמים משמעותיים עם סיכונים מוגברים לסרטן המטולוגי וזיהום.
