מחקר חדש חושף מנגנון מאחורי סרטן הערמונית הנוירואנדוקרינית הקטלנית

מדען מוביל שתגליותיו על סרטן הערמונית הובילו לטיפולים מצילי חיים, שופך כעת אור על צורה מתפתחת וקטלנית יותר של המחלה: סרטן הערמונית הנוירואנדוקרינית (NEPC).

רוב סוגי סרטן הערמונית מסווגים כאדנוקרצינומות, המסתמכות על חלבון הנקרא קולטן אנדרוגן (AR) כדי לשרוד ולגדול. במהלך העשור האחרון, מספר תרופות ממוקדות AR יעילות הפכו לזמינות. הרופא-מדען ממרכז הסרטן של Memorial Sloan Kettering (MSK), צ'ארלס סויירס, MD, שיחק תפקיד קריטי בהפניית תשומת הלב ל-AR כיעד טיפולי ראשוני.

תרופות אלו הצילו חיים רבים, אך חלק מהאנשים מתנגדים לטיפולי AR.

בשנים האחרונות, ד"ר סויירס ועמיתיו של MSK גילו תגלית מפתיעה לגבי הסיבה שזה קורה: תאי סרטן הערמונית יכולים לשנות לחלוטין את זהותם כדי לחמוק מההשפעות של תרופות מכוונות ל-AR. יכולת זו, הידועה בשם פלסטיות שושלת, מאפשרת לתאי סרטן הערמונית להפוך מאדנוקרצינומה לסרטן ערמונית נוירואנדוקרינית, צורה הרבה יותר אגרסיבית וקטלנית של המחלה.

שינוי הצורה התאית גורם לסרטן הערמונית הנוירואנדוקרינית להתפתח ב-15% מהחולים המקבלים טיפול בקולטני אנדרוגנים. זה הופך את NEPC לסוג השני בשכיחותו של מחלה זו. וזה קטלני במיוחד: שיעור ההישרדות החציוני של מישהו עם סרטן ערמונית נוירואנדוקרינית הוא רק 18 חודשים.

כעת צוות בראשות ד"ר סויירס פיתח כלי מחקר חדש ועוצמתי להבנת כיצד המעבר הזה מתפתח. הפלטפורמה החדשה מאפשרת לצפות במעבר במצבי תאים מהשלב המוקדם ביותר, ומאפשרת לחוקרים להקניט את המוטציות הגנטיות ואת אותות התא לתא הקריטיים לשינוי השושלת. זה גם עוזר לשפוך אור על התפקיד שממלאים התאים שמסביב, הידועים כמיקרו-סביבה של הגידול.

"יש צורך דחוף להבין מה מניע את השינוי הזה כדי לפתח טיפולים טובים יותר", אומר ד"ר סויירס. "פלטפורמת המחקר החדשה הזו מאפשרת לנו לזהות את הגורמים המולקולריים המעורבים במעבר הזה בשלבים שונים".

חלבון ASCL1 עוזר להניע את המעבר ל-NEPC

באמצעות הכלי החדש הזה, הצוות שלו כבר גילה גילוי מרכזי אחד: המעבר מאדנוקרצינומה ל-NEPC תלוי בחלבון הנקרא ASCL1. השבתת הגן המייצר חלבון זה יכולה למנוע את המעבר.

אבל העיתוי הוא קריטי.

מחיקת ה Ascl1 הגן לפני תחילת המעבר יכול למנוע מהאדנוקרצינומה להפוך ל-NEPC. עם זאת, אם הסרטן כבר הפך ל-NEPC, השבתה Ascl1 רק יגרום לרגרסיה זמנית של הגידול. הסרטן חוזר בשאג כמספר גרסאות היסטולוגיות מובהקות, כולל NEPC אגרסיבי עוד יותר.

התוצאות מדווחות ב סרטן הטבע.

מחקר זה מצביע על כך ש-ASCL1 הוא מועמד טוב כמטרה לתרופה. אבל זה גם מצביע על החשיבות של התערבות מוקדמת באנשים עם סרטן הערמונית שעלול להפוך ל-NEPC."

רודריגו רומרו, דוקטורט, עמית מחקר במעבדת סויירס והמחבר הראשון של המחקר

פלטפורמת מחקר חדשה מקבלת תשובות מהר יותר

מחקר קודם מהמעבדה של ד"ר סוייר השתמש במודל עכברים מהונדס גנטית לסרטן הערמונית. ד"ר רומרו אומר שמגבלה של מודלים אלה היא שלוקח להם זמן ליצור.

"אם אתה מעוניין בגן כמו Ascl1כדי להבין את תפקידו תצטרך ליצור זן עם Ascl1 הגן נמחק והכליא אותו עם זן אחר, ואז ראה כיצד המחיקה הזו משפיעה על הביולוגיה", אומר ד"ר רומרו. "זה יכול לקחת חודשים ואפילו שנים."

פלטפורמת המחקר החדשה מספקת תשובות הרבה יותר מהר. החוקרים לוקחים בלוטות ערמונית רגילות של עכברים ומגדלים אותן כאורגנואידים -; מבנים תלת מימדיים המורכבים מתאים המקובצים יחד ומסודרים במרחב כמו איבר או רקמה. באמצעות טכנולוגיית עריכת גנים בשם CRISPR, חוקרים יכולים למחוק באופן סלקטיבי גנים ספציפיים באורגנואידים ולאחר מכן להשתיל אותם בעכברים, מה שמבהיר את התפקיד שגן נתון ממלא הן בתפקוד התקין של תא והן בהתפתחות סרטן.

"חשבנו Ascl1 יכול להיות המפתח למעבר, אבל היינו צריכים ראיות מוצקות", אומר ד"ר רומרו. "עם הפלטפורמה הזו הצלחנו לזהות אותה כחיונית לשינוי תוך שלושה חודשים בלבד".

מחקר לפיתוח טיפול ממוקד ASCL1 בסרטן הערמונית הנוירואנדוקרינית

נכון לעכשיו אין תרופות המכוונות ל-ASCL1. החלבון הוא גורם שעתוק, המעורב בתהליך שעתוק ה-DNA ל-RNA, השלב הראשון בביטוי הגנים.

"יש לשמצה שקשה ליצור נגד גורמי שעתוק תרופות בעלות מולקולות קטנות", אומר ד"ר רומרו. "אבל ראינו התקדמות גדולה במיקוד לחלבונים שפעם נחשבו בלתי ניתנים לתרופה – כמו KRAS – ומספר קבוצות עובדות על מיקוד גורמי שעתוק."

בהמשך, החוקרים מתכננים להמשיך להשבית גנים אחרים, אחד אחד, כדי לקבל תמונה מקיפה של אילו גנים יש להפעיל או לכבות כדי לגרום למעבר ל-NEPC. זה אפשרי Ascl1 צריך לשתף פעולה עם גנים אחרים -; או דורש אותות מתאי אחרים במיקרו-סביבה של הגידול -; לפני שהוא נכנס להילוך יתר.

לדוגמה, החוקרים חושדים בגן שנקרא Rb1 חייבים לעבור מוטציה כדי ש-ASCL1 יתחיל פלסטיות, ואולי נדרשים אותות אחרים מהמיקרו-סביבה. רמזים לגנים פוטנציאליים משתפים פעולה עשויים לצוץ מגישה חישובית וביולוגית מערכות שננקטה בשיתוף פעולה עם המעבדה של הביולוגית החישובית דנה פאר, PhD.

הבהרת השחקנים השונים תהיה חיונית לזיהוי סמנים ביולוגיים המציינים אילו חולים עם אדנוקרצינומה נמצאים בסיכון הגבוה ביותר למעבר סרטן הערמונית ל-NEPC. אם חוקרים יכולים לחלק חולים לקבוצות סיכון שונות, זה יעזור להנחות החלטות קליניות.

"אם נעקוב אחר מטופלים בזמן שהם בטיפול, אולי יהיה הגיוני בסופו של דבר להעביר את המטופלים בסיכון גבוה יותר מתרופות AR לטיפול ממוקד יותר נוירואנדוקרינית", אומר ד"ר רומרו. "אבל אנחנו צריכים לפתח מערך נתונים הרבה יותר מקיף כדי לקבל תמונה ברורה יותר של מה שמניע את הטרנספורמציה. פלטפורמת המחקר הזו מאפשרת לנו לקבל את התשובות האלה הרבה יותר מהר".