מחקר חדש בקנה מידה גדול מיפה את האירועים המולקולריים הראשונים המניעים היווצרות של אגרגטים חלבונים עמילואידים מזיקים שנמצאו במחלת אלצהיימר, ומצביעים לעבר מטרה טיפולית פוטנציאלית חדשה.
פורסם היום (11 ביוני) ב התקדמות מדעיתחוקרים ממכון וולקום סנגר, מרכז הרגולציה הגנומית (CRG) והמכון להנדסה ביולוגית של קטלוניה1 (IBEC) השתמשו בגנומיקה בקנה מידה גדול ולמידה במכונה כדי לחקור מעל 140,000 גרסאות של פפטיד הנקרא Aβ42, המהווה פלאק מזיק במוח וידוע שהוא ממלא תפקיד מרכזי במחלת אלצהיימר.
מחקר זה הוא צעד משמעותי לקראת עזרה למדענים למצוא דרכים חדשות למניעת מחלת אלצהיימר, והשיטות המשמשות במחקר יכולות להיות מיושמות באופן נרחב על תגובות אחרות של חלבון.
למעלה מ- 55 מיליון אנשים מושפעים מדמנציה ברחבי העולם והערכה כי 60 עד 70 אחוז מהמקרים הללו הם מחלת אלצהיימר.2 רוב הטיפולים הנוכחיים באלצהיימר אינם מאטים או מפסיקים את המחלה אלא עוזרים בניהול תסמינים.
בטא עמילואיד (Aβ) הוא פפטיד – שרשרת קצרה של חומצות אמינו. לפפטידים בטא עמילואידים יש נטייה להתגבש ולצרג, ויוצרים מבנים מוארכים המכונים סיבי עמילואיד. עם הזמן, סיבים אלה מצטברים לפלאקים שהם סימני ההיכר הפתולוגיים של יותר מ -50 מחלות ניווניות, והכי חשוב ממלאים תפקיד מרכזי קריטי במחלת אלצהיימר.3
עבור פפטידים Aβ זורמים חופשיים להמרה לסיבים יציבים ומובנים, הם דורשים כמות מסוימת של אנרגיה. המצב הבינוני והקצר מועד ממש לפני שהפפטידים מתחילים ליצור פיבריל ידוע כ'מצב המעבר '-סביר להניח כי לא נוצר, וזו הסיבה שהסייבים לעולם אינם נוצרים אצל רוב האנשים.
הבנת מבנים ותגובות אלה חיונית לפיתוח טיפולים שיכולים לטפל ולמנוע מחלות ניווניות. עם זאת, קשה מאוד ללמוד מצבי מעבר אנרגיה גבוהה קצרי מועד בשיטות קלאסיות. כיוון שכך, ההבנה כיצד Aβ מתחיל לצבור נותר אתגר מרכזי במחקר של אלצהיימר.
לפיכך, במחקר חדש זה חוקרי מכון סנגר, מרכז הרגולציה הגנומית והמכון להנדסה ביולוגית של קטלוניה ביקשו להבין כיצד שינוי הגנטיקה של Aβ משפיע על קצב תגובת הצבירה. באופן ספציפי, החוקרים התבוננו ב- Aβ42 – סוג של פפטיד Aβ עם 42 חומצות אמינו הנמצאות בדרך כלל באלה עם אלצהיימר.
החוקרים השתמשו בשילוב של שלוש טכניקות על מנת להתמודד עם כמויות גדולות של מידע על Aβ42 בו זמנית. הצוות השתמש בסינתזת DNA מקבילה מאסיבית כדי לחקור כיצד שינוי חומצות אמינו ב- AP משפיע על כמות האנרגיה הדרושה ליצירת פיבריל, ותאי שמרים מהונדסים גנטית כדי למדוד את קצב התגובה הזה.4 לאחר מכן הם השתמשו בלמידה במכונה, סוג של בינה מלאכותית,5 כדי לנתח את התוצאות ולייצר נוף אנרגיה מלא של תגובת צבירת בטא עמילואיד, ומראה את ההשפעה של כל המוטציות האפשריות בחלבון זה על מידת היוצרים של סיביים מהירים.
טכניקות אלה אפשרו לחוקרים לבצע את המחקר בהיקף נרחב ולהסתכל על יותר מ -140,000 גרסאות של Aβ42 בו זמנית. סולם זה לא הושג לפני כן ועוזר בשיפור האיכות והדיוק של המודלים שפותחו במחקר.
החוקרים גילו שרק כמה אינטראקציות מרכזיות בין חלקים ספציפיים בחלבון העמילואיד השפיעו מאוד על מהירות היווצרות הפיבריל. הם גילו שתגובת הצבירה Aβ42 מתחילה בסוף החלבון, המכונה אזור C-terminal, אחת הליבות ההידרופוביות של החלבון-האזור הדפוס המים הדוק של הפפטיד. מכיוון שכאן הפפטיד מתחיל להצטבר לפיבריל, החוקרים מציעים כי האינטראקציות באזור C-terminal הן שצריך למנוע כדי להגן מפני מחלת אלצהיימר וטיפול בה.
זוהי המפה הראשונה בקנה מידה גדול של האופן בו מוטציות משפיעות על התנהגותו של חלבון במצב המעבר הקשה לשמצה. על ידי זיהוי האינטראקציות המניעות את היווצרותם של סיבי עמילואידים, הצוות מאמין שמניעת היווצרות מצב מעבר זה יכולה לסלול את הדרך לאסטרטגיות טיפוליות חדשות, ולהציע תקווה לטיפולי אלצהיימר עתידיים. בנוסף, החוקרים מדגישים את השימושיות הרחבה של השיטה שלהם, ומציינת שיש לה פוטנציאל לשימוש במגוון חלבונים ומחלות במחקרים עתידיים.
ד"ר אנה אראוטיוניאן, סופרת ראשונה ראשונה ועמיתת פוסט-דוקטורט במכון וולקום סנגר, אמרה: "על ידי מדידת ההשפעות של למעלה מ -140,000 גרסאות שונות של חלבונים, יצרנו את המפה המקיפה הראשונה כיצד מוטציות אינדיבידואליות משנות את נוף האנרגיה שלנו על צבירת הבטא העמילואיד-התפתחות המודעת המובנת על ידי התפתחותו של המחלה. קבע, פותח את הדלת לאסטרטגיות ממוקדות יותר להתערבות טיפולית. "
ד"ר בנדטה בולנסי, סופר סניור ומנהיג קבוצתי במכון להנדסה ביולוגית של קטלוניה, אמר: "המחקר שלנו הוא חדש משתי סיבות: ראשית, שיטת" הבחירה הקינטית "שלנו מודדת עד כמה תגובות מהירות מתרחשות-היא עושה זאת על ידי אלפי תגובות במקביל, תוך כדי ניקוי של הצעדים המתחילים של הצעדים המתבצעים במקביל. חלבון כאשר תגובת הצבירה יוזמת.
ד"ר ריצ'רד אוקלי, מנהל מחקרים וחדשנות בחברה של אלצהיימר, אמר: "דמנציה היא סוגיית הבריאות והטיפול הסוציאלי הגדול ביותר של זמננו וכמיליון אנשים בבריטניה חיים במצב הרסני זה. מחקר זה רותם את כוח הטכנולוגיה כדי למלא את חתיכת המפתח של הפאזציה של חלבון העמילואיד יותר מהגניזות של גניזות זו. מאשר 130 תרופות שנבדקו כיום במחקרים קליניים של מחלת אלצהיימר וצורך דחוף לפתח טיפולים יעילים ובטוחים יותר, מחקרים כאלה הם קריטיים כדי להמשיך ולהגדיל את ההבנה שלנו את התהליכים המורכבים ביותר המעורבים במחלת אלצהיימר שלנו לא שוכחת אותי לא פונה דרך יוני, ואנחנו מעודדים אנשים לממן את מחלת החיים על ידי תורם.
פרופסור בן להנר, סופר סניור משותף, ראש גנומיקה גנרית וסינתטית במכון וולקום סנגר ופרופסור לחקר איקריאה במרכז לוויסות גנומי (CRG), אמר: "הגישה בה השתמשנו במחקר זה פותחת את הדלת כדי לחשוף את המבנים של מצבי חלבון אחרים, כולל אלה שהשתמשה במעצר נוירו-נדרשיות. זה משהו שלא נעשה לפני כן והראנו שזו שיטה חדשה עוצמתית להתקדם.
