ניסוי קליני קטן בראשות חוקרי מכון הסרטן דנה-פרבר העמיד רעיון של מכון סאלק למבחן בחולים: שהפעלת קולטן ויטמין D יכולה לעזור לעצב מחדש את הסביבה המגנה סביב גידולי הלבלב בדרכים שעלולות להפוך את הסרטן שקשה לטפל בו, לפגיע יותר לטיפולים טיפוליים.
במחקר, שפורסם ב-25 במאי 2026, ב סרטן הטבעחולים עם סרטן לבלב גרורתי שלא טופל בעבר קיבלו כימותרפיה סטנדרטית עם או בלי paricalcitol, אנלוגי ויטמין D שכבר אושר על ידי ה-FDA לשימושים אחרים. בחולים שקיבלו paricalcitol דרך הפה או תוך ורידי, השילוב נמצא בטוח וכמפחית את ההפעלה של פיברובלסטים במיקרו-סביבת הגידול, דבר המאמת את הממצאים הפרה-קליניים של Salk.
הניסוי לא נועד למדוד עד כמה הגישה פועלת בטיפול בסרטן הלבלב, אולם החוקרים ציינו שיפור בתגובות כימותרפיה והגברת ההישרדות ללא התקדמות לאחר שנה בקרב חולים שקיבלו paricalcitol בתוספת כימותרפיה. בנוסף, הם מצאו שלחולים עם ביטוי גבוה של קולטן ויטמין D ואשר קיבלו paricalcitol יש את ההישרדות הכוללת הארוכה ביותר.
המחקר הזה באמת נוקט בגישה חדשה לפיצוח עמידות טיפולית בסרטן הלבלב. על ידי שימוש באנלוגים של ויטמין D כדי להפעיל את המערכת הטבעית של הגוף עצמו להפחתת תגובות פיברוטיות ודלקתיות, נוכל לאפשר לטיפולים אחרים לעשות את עבודתם".
רונלד אוונס, דוקטורט, מחבר שותף במחקר, פרופסור וקתדרה ב-Mars of Dimes לביולוגיה מולקולרית והתפתחותית בסאלק
כיצד הוביל המחקר הבסיסי לניסוי הקליני הזה?
אוונס גילה את משפחת הקולטנים הגרעיניים, קבוצה חשובה של מולקולות הכוללת את קולטן ויטמין D. כאשר מופעלים על ידי הורמונים, ויטמינים או שומנים מסוימים, קולטנים גרעיניים מפעילים ו"כבים" גנים כדי לשלוט בהתנהגות התא. כיום, כ-13% מכל התרופות שאושרו על ידי ה-FDA פועלות על ידי מיקוד לקולטנים גרעיניים.
אוונס והצוות חשפו גם שקולטן ויטמין D מווסת פיברובלסטים בכבד ובלבלב במודלים פרה-קליניים. פיברובלסטים, תאים המרכיבים רקמת חיבור, יוצרים את המגן המגן שמקיף לעתים קרובות את הלבלב וגידולים אחרים.
מחקרים ציוני דרך אלה הראו שקולטן ויטמין D מתבטא מאוד באוכלוסיות נדירות של פיברובלסטים השוכנים ברקמות והוא קריטי לשמירה על בריאות ויציבות הרקמה. צוות אוונס גם הוכיח שהם יכולים לחסום פיברוזיס בכבד ודלקת לבלב עם אנלוגים סינתטיים של ויטמין D, כגון paricalcitol, אשר תוכננו להתנגד למנגנון הטבעי המפרק ויטמין D.
מאחר שתגובה פיברוטית אינטנסיבית היא סימן היכר של גידולי הלבלב, הצוות של אוונס בדק כיצד טיפולים אלו משפיעים על המיקרו-סביבה של סרטן הלבלב – סביבת הגידול. הם הופתעו לגלות שבמודלים של סרטן הלבלב, אנלוגים של ויטמין D יכולים להפוך את ההפעלה של פיברובלסטים הקשורים לסרטן, ובתורם, לקדם תגובות כימותרפיה.
ממצאים מוקדמים אלה סיפקו את אחת הדוגמאות הראשונות לגישה טיפולית חדשה לסרטן הלבלב: תכנות מחדש של המיקרו-סביבה התומכת המקיפה ומגינה על תאי סרטן הלבלב.
מהספסל למיטה: מה עשה הניסוי הקליני ומה מצא?
בהסתמך על ממצאי היסוד הללו מ-Salk ובשיתוף עם צוות אוונס, בריאן וולפין, MD, MPH, וקימברלי פרז, MD, במכון Dana-Farber Cancer, הובילו מחקר קליני אקראי, ממוקד בטיחות על ההשפעה של אנלוגים של ויטמין D בסרטן הלבלב.
עבור ניסוי זה, 36 משתתפים עם סרטן לבלב גרורתי שלא טופלו בעבר הוקצו לכימותרפיה סטנדרטית (gemcitabine פלוס nab-paclitaxel) בתוספת פלצבו, paricalcitol תוך ורידי או paricalcitol דרך הפה. Paricalcitol היא תרופה המאושרת על ידי ה-FDA המשמשת למניעה וטיפול בהיפרפאראתירואידיזם משני בחולים עם מחלת כליות כרונית.
המטרה העיקרית של הניסוי הייתה להעריך את הבטיחות של הוספת paricalcitol לטיפול כימותרפי. Paricalcitol ניתנה בבטחה עם כימותרפיה בסך הכל, אם כי חמישה מתוך 12 משתתפים שקיבלו paricalcitol דרך הפה חוו סידן מוגבר בדם, אשר ניתן לניהול באמצעות הפחתת מינון סטנדרטית.
מטרה משנית קריטית של ניסוי זה הייתה לקבוע אם התרחשו שינויים מולקולריים או תאיים בחולים שקיבלו paricalcitol. כדי להשיג זאת, החוקרים אספו ביופסיות מזווגות של חולים בהקרנה ושוב לאחר ארבעה עד שישה שבועות של טיפול. הצוות ניתח את הדגימות עם חיסוני פלואורסצנטי רב-פלקס חדישים ושיטות תעתיק מרחביות כדי לחקור שינויים באוכלוסיות תאי גידול ומיקרו-סביבה. הם מצאו כי paricalcitol הפחית את ההפעלה של פיברובלסטים בתוך גידולים (אך לא את מספרם הכולל) והגביר את החדירה של תאי T, סוג של תא חיסון שבדרך כלל אינו נכלל בגידולים. ממצאים אלו אימתו את הפוטנציאל של paricalcitol כטיפול לחידוש מיקרו-סביבה של גידול.
למרות שהמחקר לא נועד להשוות את יעילות הטיפול או תוצאות המטופלים, החוקרים ראו הבדל. תגובות חלקיות לטיפול היו שכיחות יותר בקרב חולים שקיבלו paricalcitol (10 מתוך 24, או 42%) מאשר בקרב אלו שקיבלו פלצבו (אחד מתוך 12, או 9%). בנוסף, יותר חולים שקיבלו paricalcitol היו ללא התקדמות לאחר שנה (חמישה חולים) מאשר בקבוצת הפלצבו (אף אחד).
החוקרים מצאו גם שהחולים היו שונים ברמות הקולטן לוויטמין D בגידולים שלהם. יתרה מכך, הם גילו שרמות הקולטן של ויטמין D נמצאו בקורלציה לתוצאות – חולים עם רמות גבוהות של קולטן ויטמין D שקיבלו paricalcitol היו בעלי תגובות טובות יותר לכימותרפיה וזמן ההישרדות הכולל הארוך ביותר לאחר הטיפול.
למה זה חשוב?
סרטן הלבלב נותר אחד מסוגי הסרטן הקשים ביותר לטיפול. כימותרפיה סטנדרטית יכולה להאט את המחלה עבור חלק מהחולים, אך התוצאות נותרו גרועות, והסברה הרווחת היא שהמיקרו-סביבה של הגידול תורמת לעמידות לטיפול. גידולי הלבלב מוקפים לרוב ברקמת חיבור צפופה ועשירה בפיברובלסטים, מה שיוצר מחסום המעכב מתן תרופות טיפוליות ויוצר מיקרו-סביבה מדכאת חיסון.
מה הלאה?
הממצאים מניסוי זה הניחו את הקרקע למחקרים קליניים גדולים יותר שנועדו להעריך כיצד שילוב של אנלוגים של ויטמין D עם כימותרפיה או טיפולי סרטן אחרים משפיע על תוצאות ההישרדות. בנוסף, נדרשת עבודה עתידית כדי לבדוק האם ביטוי הקולטן של ויטמין D יכול לשמש כסמן ביולוגי אמין של תגובות המטופל לטיפולים משולבים, כולל אנלוגים של ויטמין D.
"מחקר זה הוא צעד חשוב קדימה לשימוש באנלוגי ויטמין D כטיפול שיפוץ סטרומה שיכול להתגבר על עמידות טיפולית בלבלב", אומר פרז. "היא נבנתה על בסיס מחקר בסיסי במכון סאלק, מאמת את הממצאים הפרה-קליניים הללו בחולים, ומספקת מפת דרכים למחקרים עתידיים שיכולים לבסס מתישהו סטנדרט טיפול חדש".
