Search
מיני-איברים תלת-ממדיים מרקמת מוח עוברית אנושית פותחים חזית חדשה בחקר המוח

מחקר דג הזברה חושף כיצד קטמין משפיע על תאי המוח לטיפול בדיכאון

קטמין ההרדמה בן עשרות השנים יכול להיות מחליף משחק לטיפול בדיכאון חמור, אך עדיין ישנן שאלות רבות לגבי אופן הפעולה של התרופה, כולל בדיוק כיצד היא משפיעה על תאי המוח והמעגלים.

כדי לעזור לענות על שאלות אלו, החוקרים פונים לחיה לא סבירה: דג זברה זעיר בן ימים.

דג הזברה השקוף באורך מילימטרים אולי לא נכנס לדיכאון בדיוק כמו בני אדם, אבל הדגים כן מפגינים התנהגות "מוותרת": הם מפסיקים לשחות לאחר שהם מבינים שהם לא מגיעים לשום מקום – התנהגות פסיבית שמדענים משתמשים בה כדי לחקור דיכאון בבעלי חיים.

על ידי ניצול התנהגות זו, היכולת לדמיין את כל מוחו של דג הזברה ומערכת מציאות מדומה ייחודית, צוות חוקרים מקמפוס המחקר ג'נליה של HHMI, הרווארד וג'ונס הופקינס מצא היכן פועל קטמין במוח דג הזברה: בתאים תומכים המכונה אסטרוגליה, ולא נוירונים.

מחקרים קודמים של מדענים ג'נליה מצאו כי אסטרוגליה פועלת כמונה שאומר לדג מתי לוותר. כשהדג רושם שהוא לא מגיע לשום מקום, הוא שוחה חזק יותר, ופעילות האסטרוגליה מתגברת. כאשר פעילות אסטרוגליה מגיעה לסף, התאים מאותתים לנוירונים שהדגים יפסיקו לשחות.

המחקר החדש מגלה שחשיפה קצרה לקטמין גורמת לדיכוי מתמשך של התנהגות ה"וויתור" על ידי גירוי יתר של אסטרוגליה. גירוי יתר זה, המתרחש באמצעות גירוי של קטמין לנוירונים נוראדרנרגים המפעילים אסטרוציטים, נראה כי לאחר מכן מפחית את הרגישות של מונה האסטרוגליות, וגורם לדג להמשיך לשחות כרגיל, גם כאשר הוא לא מגיע לשום מקום.

"המאמר שלנו מצביע על כך שהאסטרוגליות הללו, אוכלוסיית התאים הלא-עצביים הזו, ממלאות תפקיד חשוב מאוד, ושכמה מהשפעות המפתח של תרכובות נוגדות דיכאון אלו עוברות שינויים בפיזיולוגיה אסטרוגליאלית", אומר אלכס חן, סטודנט לדוקטורט משותף ב- מעבדת אהרן בג'נליה ומעבדת אנגרט בהרווארד ומחבר מוביל בעיתון.

ממצאי הצוות, המראים גם כי אסטרוציטים מופעלים באופן דומה בעכברים, יכולים לעזור לחוקרים לקבל תמונה ברורה יותר של אופן הפעולה של תרופות נוגדות דיכאון במוח, מה שעלול להוביל לפיתוח תרופות בטוחות ויעילות יותר לטיפול בדיכאון. ההבנה כיצד פועלות תרופות נוגדות דיכאון ברמה המולקולרית בילבלה את המדענים במשך עשרות שנים, כאשר חלק ניכר מעבודתם התמקד בהשפעות התרופות על נוירונים.

"אני חושב שהמחקר שלנו מצביע על כך שהתמקדות באסטרוציטים האלה כדי למצוא טיפולים חדשים יכולה להיות דרך מעניינת ללכת", אומר מארק דוקה רמירז, סטודנט לדוקטורט במעבדת Engert ומחבר מוביל במאמר.

שימוש בדג זברה לבדיקת קטמין

הפרויקט התחיל כשהצוות, בראשם דוקה וחן, רצה לבדוק אם הם יכולים להשתמש בדג זברה כדי לבדוק תרופות נוגדות דיכאון שידוע כי הן פועלות בבני אדם ונבדקו בעבר במכרסמים. מכיוון שדג הזברה קטן ושקוף, החוקרים יכולים לדמיין את כל המוח של כל חיה כדי לעקוב טוב יותר אחר השפעות התרופה.

מעבדת אהרן הראתה בעבודה קודמת שדג הזברה מפגין תכונה המכונה פסיביות הנגרמת תועלת, או "וויתור" – התנהגות שנראתה גם אצל מכרסמים. באמצעות מערך מציאות מדומה, החוקרים קיבעו את הדגים במקום והראו להם דפוסים חזותיים שונים. כשהדגים ראו תבנית המדמה תנועה לאחור, הם נעו בזנבותיהם כאילו שוחים קדימה. כאשר התבנית השתנתה לאחד המדמה להיות תקועה במקום, החיות היו נאבקות בהתחלה, ואז מוותרות, הופכות פסיביות ומפסיקות לשחות.

בעבודה החדשה, החוקרים מראים כי קטמין דיכא את התנהגות הוויתור הזו במשך יותר מיממה. למרות שהדגים עדיין נאבקו כשהשחייה שלהם לא הייתה יעילה, הם לא ויתרו באותה קלות והיו פחות פסיביים.

המחברים בדקו גם תרופות נוגדות דיכאון אחרות הפועלות במהירות, כמו תרכובות פסיכדליות, ומצאו הפחתה בפסיביות כפי שראו עם קטמין. מצד שני, טיפולים מעוררי מתח, כמו גלוקוקורטיקואידים כרוניים, הגבירו את התנהגות הוויתור.

הדמיה חושפת פעולה על אסטרוגליה

לאחר מכן, הצוות הפנה את תשומת לבם למה שהתרופה עושה במוחו של הדג. מחקר קודם של מעבדת Ahrens מצא כי פעולת הוויתור קשורה לסוג של תא גליה הנקרא אסטרוציטים רדיאליים.

הדמיה לכל המוח העלתה כי קטמין הגביר את כמות הסידן באסטרוציטים, והראה שהתרופה הפעילה את התאים הללו במשך דקות רבות לאחר המתן. החוקרים חושבים שלמרות שעלייה קצרה או מהירה בסידן אסטרוגליה עשויה להניע את הוויתור על התנהגות, תופעות הלוואי של שטף הסידן המושרה על ידי קטמין מפחיתות את התגובה של האסטרוגליה לאות חוסר התוחלת שמניע את הוויתור על התנהגות, מה שהופך את הדגים לחזקים יותר בהתנהגות אלה. מצבים, או פחות סיכוי לוותר, בעתיד.

"זה לא רגיש בגלל שבמהלך קטמין זה היה כל כך פעיל", אומר ג'נליה מנהיג הקבוצה הבכירה מישה אהרן, מחבר בכיר בעיתון. "זה כמו כשאתה מתקלח קרה – אחר כך אתה קצת פחות רגיש לקור – אבל ברמה התאית והמולקולרית".

החוקרים גם גילו שאותו מנגנון זה פעל ביונקים. אריק הסו, סטודנט לתואר שני בג'ונס הופקינס ומחבר מוביל בעיתון, גילה שאסטרוציטים הופעלו באופן דומה בעכברים, הן כאשר הם מפגינים התנהגות "מוותרת" והן כאשר הם נחשפים לקטמין.

עדות זו לשימור בין מינים מגדילה את הסבירות שקיימים מנגנונים דומים בבני אדם".

דווייט ברגלס, פרופסור למדעי המוח בג'ונס הופקינס ומחבר בכיר בעיתון

המחקר של הצוות מדגים כי קטמין פועל על האסטרוציטים על ידי הגדלת רמות הנוראדרנלין, אם כי כיצד הוא עושה זאת וכיצד זה משנה את הפיזיולוגיה של הנוירונים והאסטרוגליות כתוצאה מכך עדיין לא ידוע. אבל הממצאים כן מצביעים על תפקיד פוטנציאלי לאסטרוגליה בדיכאון ויכולים לסייע במחקר עתידי.

"אנחנו צריכים להיות זהירים בלקחת את התוצאות האלה בצורה מילולית מדי, אבל זה יכול להיות מודל לחלקים של מוח היונקים", אומר אהרן.

דילוג לתוכן