מחקר גנטי חושף גורמי מפתח לתסמונת מטבולית עם קישורי רקמת מוח

מחקר חדש חושף למעלה מ-1,300 לוקוסים גנטיים המניעים את התסמונת המטבולית, חושף קישורים לרקמות המוח ומציע תובנות לאסטרטגיות בריאות מותאמות באוכלוסיות.

מחקר: ניתוח גנומי רב-משתני של 5 מיליון אנשים מבהיר את הארכיטקטורה הגנטית של מרכיבים משותפים של התסמונת המטבולית. קרדיט תמונה: Lightspring / Shutterstock

במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת גנטיקה של הטבע, חוקרים ערכו מחקר רב-משתני של אסוציאציות גנום רחב (GWAS) בקנה מידה גדול של תסמונת מטבולית (MetS) באירופה, תוך ניתוח מתאמים גנטיים בין מרכיבי MetS.

הם זיהו 1,650 SNPs מובילים על פני 939 לוקוסים גנטיים, מתוכם 1,307 לוקוסים גנטיים היו מקושרים ל-MetS, מועשרים ברקמות המוח, וגילו 11 גנים מרכזיים. בין לוקוסים אלה, 82 SNPs היו בלתי תלויים בתוצאות GWAS של רכיב MetS, דבר המצביע על תרומות גנטיות ייחודיות.

יתרה מכך, הם הוכיחו שציוני סיכון פוליגניים (PRS) הראו כוח ניבוי חזק, כאשר אנשים בעשירון העליון של ה-PRS היו בעלי סיכון גבוה פי 2.21 לפתח MetS בהשוואה לאלו בעשירון הנמוך ביותר. זה הוצג באוכלוסיות אירופה ומזרח אסיה כאחד.

רֶקַע

MetS הוא מקבץ של גורמי סיכון, כולל השמנת יתר מרכזית, דיסליפידמיה, יתר לחץ דם ופגיעה בסבילות לגלוקוז, המגבירים את הסיכון למחלות לב וכלי דם ולסוכרת מסוג 2 (T2D). תכונות אלו מופיעות לרוב במשפחות, מה שמצביע על בסיס גנטי משותף, עם הערכות תורשה בין 0.10 ל-0.61. בעוד ש-GWAS זיהו גרסאות גנטיות הקשורות לרכיבי MetS בודדים, הגנטיקה העומדת בבסיס הסיכון המשותף על פני הרכיבים, הבסיס הגנטי של הסיכון המשותף על פני רכיבים אלו הובנה פחות היטב.

מאמצים קודמים, כמו ניתוח מקבץ וקולקליזציה, התמקדו בעיקר בגרסאות T2D, אך שיטות אלו אינן מצליחות להסביר את הבסיס הגנטי המשותף של כל התכונות של MetS. גישות GWAS מסורתיות סיווגו את MetS בהתבסס על עמידה בקריטריונים ספציפיים, מה שעשוי להציג שונות ולהגביל את ההבנה של הארכיטקטורה הגנטית שלו. גישות רב-משתניות, כגון מודל משוואות מבניות גנומיות (SEM), מספקות גמישות ודיוק גדולים יותר בחשיפת מסלולים גנטיים נפוצים.

במחקר הנוכחי, החוקרים ניתחו את הארכיטקטורה הגנטית המשותפת של MetS בקבוצה אירופאית גדולה, וזיהו קשרים גנטיים מרכזיים באמצעות SEM גנומי, תעדוף גנים וניתוח ציון סיכון פוליגני (PRS) על פני מספר אוכלוסיות, תוך בחינת קשרים עם תוצאות בריאותיות שונות.

לגבי המחקר

החוקרים בחנו את MetS באמצעות ניתוח גנטי רב-מרכיבים, בחרו שבע תכונות מפתח: אינדקס מסת גוף (BMI), היקף מותניים (WC), T2D, גלוקוז בצום (FG), יתר לחץ דם (HTN), ליפופרוטאין בצפיפות גבוהה (HDL) , וטריגליצרידים (TG). גדלי המדגם האפקטיביים היו בין 151,188 ל-1,253,277.

כדי למנוע חפיפה בין מערכי נתונים של גילוי ואימות, נוצרה קבוצה שלא נכללה בבריטניה ביובנק (UKB) עבור ניתוחים לאחר GWAS. מטה-אנליזה של אפקטים קבועים נערכה עבור T2D ו-HTN, תוך שימוש בסטטיסטיקות סיכום GWAS מ-UKB, FinnGen, MVP ואחרים. בקרת האיכות כללה סינון SNP על סמך סוגי אללים, תדירות אללים מינורית ואיכות זקיפה.

ניתוחי גורמים גישתיים ומאשרים (EFA ו-CFA) זיהו גורמים סמויים המסבירים את רכיבי MetS. זוהו שלושה גורמים – השמנת יתר, תנגודת לאינסולין/HTN ודיסליפידמיה – המהווים יחד 70.2% מהשונות בתכונות MetS. נאמדו מתאמים גנטיים ותורשה מבוססת SNP.

בנוסף, בוצע GWAS רב-משתני כדי לחשוף קשרי SNP עם גורמי MetS, ותעדוף גנים הושג באמצעות מיפוי תפקודי. לבסוף, PRS ואקראיות מנדלית משני דגימות (TSMR) יושמו כדי להעריך קשרים סיבתיים בין MetS ותוצאות בריאותיות אחרות, הנתמכות על ידי השוואה בין אוכלוסיות באמצעות נתונים ממזרח אסיה.

תוצאות ודיון

שלושה גורמים סמויים, השמנת יתר, תנגודת לאינסולין/HTN ודיסליפידמיה, היוו יחד 70.2% מהשונות בשבעת מרכיבי MetS. מודל תלת גורמי המתאם הזה סיפק מדדי התאמה טובים, וחיזק את ההבנה ש-MetS הוא תכונה רב-ממדית ולא כזו שניתן להסביר על ידי גורם בודד.

GWAS רב משתני זיהה 1,650 SNPs מובילים על פני 939 לוקוסים גנטיים. סך של 1,307 מה-SNPs הללו נחשבו בלתי תלויים מאותות שדווחו בעבר. יש לציין כי 82 SNPs היו בלתי תלויים בתוצאות GWAS של רכיב MetS, דבר המצביע על תרומות גנטיות ייחודיות.

ניתוח מתאם גנטי חשף קשרים משמעותיים בין MetS ל-82 תכונות חיצוניות לאחר תיקון, עם חפיפות משמעותיות שזוהו עם מחלות לב וכלי דם, מחלת כבד שומני לא אלכוהולי ותפקודים קוגניטיביים. תורשתיות הועשרת במיוחד באזורים גנומיים משומרים וברקמות מוח, מה שהדגיש את החשיבות של מנגנונים הקשורים למוח ב-MetS.

קשרים משמעותיים מרובים עם MetS זוהו על פני רקמות שונות. בסך הכל זוהו 11 גני מטרה, כולל BCL7B, AMHR2, FEZ2, HM13, MLXIPL, MYO1F, MED23, RBM6, SP1, RFT1, ו STRA13. ניתוח PRS הראה יחס סיכויים עולה לסיכון MetS עם עשירוני PRS גבוהים יותר, עם קשר בולט בין MetS PRS לבין שכיחות מחלות לב וכלי דם.

יתר על כן, נמצאו קשרים סיבתיים משמעותיים בין MetS ל-29 תוצאות בריאותיות, כולל מחלת לב איסכמית, אי ספיקת כליות ומחלת כבד שומני לא אלכוהולי, מה שמצביע על ההשפעה הנרחבת של MetS על מערכות גופניות ומצבים בריאותיים שונים.

מחקר זה מדגים את יכולת ההעברה של תובנות גנטיות מאוכלוסיות אירופיות לאוכלוסיות מזרח אסיה, ומספק תובנות חשובות לפיתוח אסטרטגיות מניעה ממוקדות וגישות טיפול מותאמות אישית. עם זאת, המחקר מוגבל על ידי ההתמקדות שלו במוצא אירופי, שונות פוטנציאלית בהשפעות SNP על פני אוכלוסיות, הסתמכות על שונות גנטית עבור מודל הגורמים, עדכונים תקופתיים להגדרות MetS ונתוני GWAS מוגבלים עבור אוכלוסיות שאינן אירופיות.

מַסְקָנָה

לסיכום, המחקר זיהה גורמים גנטיים משותפים המשפיעים על רכיבי MetS וקבע קשרים משמעותיים עם תוצאות בריאותיות שונות, תוך הדגשת חשיבותן של רקמות המוח במסלולים אלו.

הממצאים גם מצביעים על כך שהתובנות הגנטיות שהושגו מאוכלוסיות אירופיות יכולות לחול על אוכלוסיות מזרח אסיה, מה שמצביע על רלוונטיות רחבה יותר למחקר עתידי ולהתערבויות אפשריות.