ניתוח גנומי גורף חושף כיצד הפרעות פסיכיאטריות מתקבצות לחמש משפחות ביולוגיות, חושפות מסלולים משותפים ומציינים היכן מתפצלים השורשים הגנטיים שלהן.
מחקר: מיפוי הנוף הגנטי על פני 14 הפרעות פסיכיאטריות. קרדיט תמונה: GrAl / Shutterstock
במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת טֶבַעמדענים בקונסורציום Psychiatric Genomics Cross Disorder Group (CDG3) ניתחו נתונים גנטיים מ-14 הפרעות פסיכיאטריות כדי להעריך כמה סיכון גנטי משותף להפרעות לעומת כמה ספציפי להפרעה.
הם זיהו חמישה גורמים בסיסיים עיקריים המסבירים, בממוצע, כשני שלישים מהשונות הגנטית של כל הפרעה, אם כי מצבים מסוימים, כגון תסמונת טורט, שומרים על שונות מהותית ספציפית להפרעה, ומצאו 238 לוקוסים הקשורים לפחות לאחד מגורמי ההפרעה הצולבת, כולל 27 לוקוסים משותפים לשני גורמים או יותר.
הניתוח זיהה גם מאות לוקוסים המבדילים בין זוגות של הפרעות, במיוחד אלה מגורמים גנומיים שונים, כאשר הפרעות בתוך אותו גורם מראות מעט מאוד לוקוסים מבדילים, בקנה אחד עם דמיון חזק בתוך הגורם.
הממצאים שלהם מציעים תובנות לגבי סיווג וטיפול פסיכיאטרי מבוסס ביולוגית יותר.
תחלואה נלווית גבוהה ואבחונים מטושטשים
הפרעות פסיכיאטריות שכיחות ביותר, כאשר כמחצית מהאנשים עומדים בקריטריונים לאבחון של מצב אחד או יותר במהלך חייהם. אנשים רבים חווים הפרעות מרובות, ושיעורים גבוהים של תחלואה נלווית מקשים על יצירת גבולות חדים בין קטגוריות אבחון. מכיוון שאבחונים מבוססים על תסמינים ולא על מנגנונים ביולוגיים, הסיבות הבסיסיות עדיין לא מובנות.
התקדמות הגנומיקה הפסיכיאטרית חשפה מאות גרסאות גנטיות מתואמות, שכמה מהן משפיעות על מספר הפרעות בו זמנית. ממצאים אלה מדגישים מתאמים גנטיים מהותיים בין תנאים, דבר המצביע על יסודות ביולוגיים משותפים.
עיצוב ניתוח גנומי חוצה הפרעות
בהשוואה למאמצים קודמים להפרעות צולבות, ניתוח זה הרוויח ממדגמים גדולים בהרבה ומהכללת הפרעות בשימוש בחומרים. מכיוון שמגוון אבות היה שונה מאוד בין מערכי נתונים, הניתוחים העיקריים הוגבלו למשתתפים של מוצא גנטי דמוי אירופה, עם בדיקות משלימות בין מוצאים שלעיתים קרובות היו חסרי כוח ולכן פורשו בזהירות.
החוקרים ערכו מחקר איגוד רחב גנום (GWAS) סיכום נתונים סטטיסטיים עבור 14 הפרעות פסיכיאטריות, שאוב מקריטריונים מבוססי מדריך אבחון וממנו GWAS מערכי נתונים המופעלים על ידי קריטריונים אלה.
אלה כללו תוצאות מעודכנות לשמונה הפרעות מניתוחים מוקדמים יותר של קבוצת הפרעות צולבות, כלומר אנורקסיה נרבוזה, הפרעת קשב וריכוז (ADHD), הפרעה על הספקטרום האוטיסטי, הפרעה דו קוטבית, דיכאון מג'ורי, הפרעה אובססיבית קומפולסיבית (OCD), סכיזופרניה ותסמונת טורט, ושש הפרעות שנוספו לאחרונה (הפרעות שימוש באלכוהול, קנאביס ואופיואידים, הפרעות חרדה, הפרעת דחק פוסט טראומטית (PTSD), ותלות בניקוטין).
גדלי הדגימות השתנו, ורוב הניתוחים הוגבלו לאנשים ממוצא גנטי דמוי אירופה כדי להבטיח השוואה סטטיסטית. CDG3 מייצג שיפור מהותי בכוח הסטטיסטי ובכיסוי הפרעות בהשוואה לקודם לכן CDG1 ו CDG2 ניתוחים.
נעשה שימוש במספר מסגרות אנליטיות. רגרסיה של ציון חוסר שיווי משקל (LDSC) שימש להערכת קשרים גנטיים בכל הגנום בין הפרעות. פופקורן העריך מתאמים גנטיים חוצי מוצא כדי להעריך יכולת הכללה. MiXeR, מודל של תערובת סיבתית דו-משתנית, כימת את המספר המצטבר של גרסאות סיבתיות משותפות, ללא קשר לכיוון ההשפעה.
מודל משוואות מבניות גנומיות (SEM גנומי) זיהו גורמים גנטיים סמויים העומדים בבסיס הסיכון המשותף בין הפרעות. גישה זו העריכה מבני מודל מרובים, כולל מודל של חמישה גורמי מתאם ומודל p-factor היררכי המייצג פסיכופתולוגיה כללית. ניתוח מקומי של שיוך קו-וריאנטי (לָבָה) בדקו מתאמים גנטיים אזוריים על פני 1,093 אי שיווי משקל (LD)- אזורים גנומיים עצמאיים, מזהים נקודות חמות שבהן הפרעות מרובות חלקו ארכיטקטורה גנטית מקומית.
המחקר השתמש גם במקרה-מקרה GWAS (CC GWAS) לזהות לוקוסים המבדילים הפרעות, כאשר כמעט כל הלוקוסים המבדילים הפרעות מתרחשים בין הפרעות המוקצות לגורמים גנומיים שונים, וכמעט אף אחד לא מתרחש בין הפרעות בתוך אותו גורם, התומכים במבנה הגורם.
יחד, שיטות אלו משולשות חפיפה גנטית מנקודות מבט גלובליות, אזוריות, פונקציונליות וספציפיות ללוקוסים.
סיכון גנטי משותף וספציפי להפרעות
לכל הגנום LDSC ניתוחים הראו חפיפה גנטית נרחבת בין 14 ההפרעות, ויצרו אשכולות של מתאם חזק במיוחד, כגון דיכאון מג'ורי עם חרדה PTSDוסכיזופרניה עם הפרעה דו קוטבית.
ניתוחים צולבים הצביעו על כך שממצאים מסוימים, כגון סכיזופרניה, נראו עקביים יותר במערך נתונים דמויי אירופה ומזרח אסיה. לעומת זאת, אחרים, כגון PTSD ודיכאון מג'ורי, הראו עקביות בין אוכלוסיות חלשה יותר ונשארו מוגבלים על ידי כוח סטטיסטי לא מספיק.
ניתוחי MiXeR גילו שהפרעות חולקו יותר גרסאות סיבתיות ממה שמשתמע מהן LDSC מתאמים, המצביעים על כך שרוב הגרסאות המשותפות משפיעות על הפרעות באותו כיוון.
SEM גנומי זיהה חמישה גורמים גנטיים סמויים, כפייתיים (אנורקסיה נרבוזה, OCDטורט), סכיזופרניה, דו קוטבית, נוירו-התפתחותית (אוטיזם, ADHDטורט), הפנמה (דיכאון מג'ורי, PTSDחרדה) ושימוש בסמים (SUD) (אלכוהול, קנאביס, שימוש באופיואידים, תלות בניקוטין והעמסה צולבת קטנה יותר מ ADHD).
גורמים אלה היוו את מרבית התורשה של כל הפרעה המיוחסת לפולימורפיזמים חד-נוקלאוטידים (SNPs), אם כי תסמונת טורט הראתה שונות גנטית ספציפית להפרעה.
גורם p מסדר גבוה יותר הסביר את השונות המשותפת בין כל חמשת הגורמים, הטעון בצורה החזקה ביותר על הפרעות הפנמה אך עם הטרוגניות משמעותית בין SNPsהמצביע על כך שאותות ספציפיים לגורם נשארים חיוניים כדי ללכוד השפעות גנטיות שונות וכי גורם p לבדו אינו מספיק כדי לייצג את הארכיטקטורה הגנטית של הפסיכופתולוגיה.
מתאמים בין גורמים ותכונות חיצוניות הראו דפוסים משמעותיים, כולל קשרים חזקים עם נוירוטיות, רגישות ללחץ ואובדנות, כמו גם קשרים מובהקים עם ביצועים קוגניטיביים ומאפיינים סוציו-אקונומיים עבור כמה גורמים.
לָבָה ניתוחים זיהו 101 נקודות חמות גנומיות שבהן הפרעות מרובות חלקו מתאם מקומי משמעותי, עם חפיפה צפופה במיוחד בין דיכאון מז'ורי, חרדה, דיכאון מז'ורי, PTSDודו קוטבי, סכיזופרניה.
לקראת פסיכיאטריה מבוססת ביולוגית
ניתוח רחב היקף זה מראה שהפרעות פסיכיאטריות חולקות יסודות גנטיים משמעותיים, כאשר חמישה גורמים גנומיים רחבים מסבירים חלק ניכר מהסיכון התורשתי שלהן. הארכיטקטורה המשותפת החזקה ביותר נראתה עבור סכיזופרניה, הפרעה דו-קוטבית והפרעות הפנמה, שלכולן היו מעט מאוד לוקוסים ספציפיים להפרעה. CC GWAS ניתוח, מחזק את מידת הדמיון הגנטי הגבוהה שלהם.
ניתוחים ביולוגיים הצביעו על מסלולים תאיים שונים המבססים גורמים שונים, כגון מעורבות נוירונים מעוררים בסכיזופרניה ובהפרעה דו קוטבית, ותהליכים הקשורים לאוליגודנדרוציטים בהפרעות הפנמה, עם גנים פליאוטרופיים רבים המראים ביטוי מוגבר ברקמת המוח העוברית והמוקדמת, מה שמצביע על מנגנוני התפתחות חשובים.
ממצאים אלו תומכים במעבר למערכת סיווג פסיכיאטרית מושכלת יותר מבחינה ביולוגית, המשלימה ולא מחליפה אבחון קיים המבוסס על סימפטומים.
החוזקות כוללות גודל מדגם חסר תקדים, שיטות אנליטיות מגוונות ושילוב של תובנות רחבות גנום, אזוריות ופונקציונליות.
המגבלות כוללות ייצוג אבותי לא אחיד, מה שדרש להגביל את רוב הניתוחים למערכי נתונים דמויי אירופה; שונות ניכרת ב GWAS גדלי מדגם; האפשרות להזדווגות מגוונת חוצת תכונות תוך ניפוח מתאמים; סיווג שגוי אבחנתי; ודיוק אבחון משתנה בין מחקרים.
למרות מגבלות אלו, העבודה מספקת מפה מקיפה של ארכיטקטורה גנטית משותפת ומזהה יעדים מבטיחים למחקר ופיתוח טיפולי מכניסטי עתידי.
