בצורות האגרסיביות ביותר של לוקמיה, מפעלי תאי הדם במח העצם שלנו מדשדשים. במקום להתחלק ולהתרבות בקצב הפורה הרגיל שלהם, לייצר מאות מיליארדי תאים חדשים מדי יום, כמה תאי קודמים נעצרים בשלב לא בשל.
"הם אף פעם לא מסיימים. הם אף פעם לא הופכים למה שהם צריכים להיות. בגלל שהם תאי אבות, אין להם באמת תפקיד והם פשוט מתרחבים וממוטים את מח העצם שלנו", אמרה רקל אספין פאלזון, פרופסור חבר לגנטיקה, פיתוח וביולוגיה של התא באוניברסיטת איווה סטייט.
ממצאים חדשים של צוות מחקר בראשות Espin Palazon זיהו שני מרכיבים חיוניים – חלבון מתפשט ומסלול איתות תאי חיוני – הדרושים ליצירת סוגים מסוימים של תאי דם, תגלית שיכולה להוביל לטיפול חדש בלוקמיה.
רמות חלבון תמוהות
המחקר, שפורסם בחודש שעבר ב דוחות תאיםנבע מהעניין של החוקרים בפרוגנולין, חלבון שנמצא ברוב הצמחים וגופי החיות, הממלא תפקיד בצמיחת תאים, תיקון רקמות ודלקת. הם רצו לדעת מדוע פרוגרנולין הוא הגן המבוטא ביותר במקרופאגים של בני אדם, תאי הדם הלבנים הגדולים שבולעים ומסירים פתוגנים.
"אף אחד לא קישר פונקציה במקרופאגים עם החלבון הזה. אבל חייבת להיות סיבה כלשהי שהוא בא לידי ביטוי כה גבוה", אמר אספין פאלזון.
חקירה ישירה של פרוגרנולין במקרופאגים קשה ביונקים, הנושאים גן יחיד לייצור החלבון בכל גופם. אם מדענים מכבים את הגן הזה, ההשפעות רחבות מדי וקשורות זו בזו מכדי להצביע על מה שקורה בתאי הדם. אבל ישנם שני סוגים של פרוגרנולין בדג הזברה, נושא מחקר נפוץ לבריאות האדם שנחקר לעתים קרובות על ידי Espin Palazon ומדענים אחרים ממדינת איווה.
במחקר שפורסם ב-2021, צוות בראשות Espin Palazon הראה שאחד מהגנים של פרוגרנולין של דג הזברה מתבטא רק בתאי דם. ייצור זה חשוב מכיוון שהחלבון נחוץ כדי שתאי אבות הנקראים מיאלואידים יתפתחו לתאי דם לבנים כגון מקרופאגים ונויטרופילים, מצאו החוקרים.
כדי לראות אם פרוגרנולין הניע גם את הבשלת המיאלואיד בבני אדם, החוקרים ניסו שיטות שונות להוספה לתאי לוקמיה אנושיים. אם החלבון היה יכול לגרום לתאי מיאלואיד אנושיים להתמיין לתאי דם לבנים בוגרים, זה יכול להיות מבטיח כטיפול בלוקמיה. בהתחלה זה לא עבד.
דרוש מרכיב שני
כדי לחפור לעומק, החוקרים חזרו לדג הזברה שלהם כשהם חסרים את סוג הפרוגנולין שנמצא בתאי הדם. הם ניתחו מה עוד השתבש כאשר פרוגרנולין תאי דם נעלם. פגם בולט אחד היה מסלול שנקרא JAK2/STAT3, המשתמש באותות כימיים כדי להעביר מידע מחוץ לתא ל-DNA שבגרעין שלו. גם פרוגרנולין וגם JAK2/STAT3 היו חיוניים להתפתחות אבות מיאלואיד למקרופאגים.
JAK2/STAT3 מופעל לעיתים קרובות במגוון סוגי סרטן, כולל לוקמיה. הוספת פרוגרנולין לתאי הלוקמיה שמסלול ה-JAK2/STAT3 פעיל גורמת להם להתבגר, מה שמאפשר לתאים להתקדם במחזור החיים הקצר בדרך כלל שלהם ובסופו של דבר למות, אמר Espin Palazon.
"זה היה סופר מרגש לראות את ההתמיינות, את החסימה בקו הלוקמיה האנושית שמתגברת", אמרה. "הוספת פרוגרנולין, הרכיב החסר, יכולה להיות מטרה טיפולית פוטנציאלית".
הבנת שני המרכיבים החיוניים להתמיינות מיאלואידית היא דוגמה מדוע זה יכול להיות מועיל לחקור נושאים חיים במקום תאים מבודדים, אמר Espin Palazon.
"מודלים של בעלי חיים הם לפעמים חיוניים להנעת גילוי מכיוון שהם מאפשרים לנו להבין את הביולוגיה בתוך המורכבות של אורגניזם שלם – דבר שמערכות שנוצרות במעבדה עדיין לא יכולות לשחזר במלואן", אמרה.
מסלול למחקר חדש
ממצא קשור שנכלל במחקר החדש עשוי להיות שימושי גם במחקר בריאות האדם.
מקרופאגים מסוימים מתפתחים בעוברים והופכים למומחים, תופסים מגורים לכל החיים ומתחדשים באיבר מרכזי מסוים כמו המוח או הלב. הצוות של Espin Palazon מצא שיש שני סוגים של מקרופאגים עובריים, שרק אחד מהם זקוק למסלול JAK2/STAT3 ולפרוגרנולין כדי להיווצר. מקרופאגים עובריים הדורשים את שני המרכיבים טובים יותר בחידוש רקמות כדי לרפא פציעות, אמרה.
"זה פותח אפשרויות לחקר ולנתח את שני הסוגים השונים של מקרופאגים עובריים", אמרה. "במה הם שונים? האם אוכלוסיה אחת מיישבת איברים ספציפיים אך לא אחרים?"
הידיעה שישנן שתי גרסאות נפרדות של מקרופאגים עובריים, שרק אחת מהן יעילה לתיקון רקמות, יכולה גם לספק תובנה קריטית במאמצים המתמשכים ליצור באופן סינתטי את תאי הדם הלבנים לשימושים רפואיים. למרות שהם אינם בשימוש קליני רחב, חוקרים יכולים לייצר מקרופאגים במעבדה – טכנולוגיה שמבטיחה כטיפול לתיקון והתחדשות רקמות.
מה הלאה
ידרשו שנים של מחקר נוסף עד שממצאי המחקר יוכלו להוביל לאפשרויות חדשות לטיפול בלוקמיה, פיתוח שיונע מעניין של תעשיית התרופות, אמר אספין פאלזון.
"זה בדרך כלל לוקח עשור או יותר לעבור מהצד של הגילוי לטיפול קליני, אבל אתה צריך לקבוע איך התאים שלנו עושים את מה שהם עושים לפני שאתה יודע מה לעשות כדי לרפא מחלות הרסניות כמו לוקמיה. אחרת, איך אתה הולך לדעת למה לכוון?" היא אמרה.
במחקר השתתפו משתפי פעולה מבית החולים לילדים בפילדלפיה ומאוניברסיטת סלמנקה בספרד. התמיכה במחקר כללה מענקים מ-Roy J. Carver Charitable Trust ומהמכון הלאומי לסוכרת ומחלות עיכול וכליות, אחד מהמכונים הלאומיים לבריאות.
